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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

鈀/降冰片烯（Pd/NBE）協(xié)同催化，也被稱為Catellani反應(yīng)，已成為芳烴官能團化過程的重要工具（Scheme 1a）。通常來講，該反應(yīng)是以鈀為催化劑。主要經(jīng)歷Pd(0)與芳基鹵化物的氧化加成以及與NBE發(fā)生遷移插入和C-H鈀化得到關(guān)鍵的ANP（arylnorbornyl palladacycle）中間體；隨后ANP中間體分別與親電試劑和親核試劑反應(yīng)實現(xiàn)鄰位和原位的雙官能團化。此外，ANP中間體還可以通過直接的還原消除得到苯并環(huán)丁烯稠合降冰片烷（BCN）產(chǎn)物。雖然鈀催化的Catellani反應(yīng)在近些年得到了廣泛的發(fā)展，但是除了鈀之外的其它過渡金屬參與的Catellani反應(yīng)卻未有報道。下載化學(xué)加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

雖然鎳可以應(yīng)用在眾多交叉偶聯(lián)反應(yīng)中，但實現(xiàn)鎳催化的Catellani環(huán)化則面臨巨大的挑戰(zhàn)。這主要是由于（Scheme 2）：1）與鈀相比，鎳更“硬”，且更具親氧性。這就意味著實現(xiàn)Ni-O鍵的斷裂比Pd-O鍵的斷裂更困難；2）由于Ni-C鍵比Ni-O鍵更弱，因此當(dāng)普通的含氧堿用于CMD（concerted metalation/deprotonation）過程時，鎳環(huán)的形成在熱力學(xué)上是不利的；3）遷移插入后Ni(II)中間體的降冰片基團可以作為堿在CMD過程中競爭，從而得到σ-鍵復(fù)分解副產(chǎn)物；4）與鈀不同的是，鎳催化的反應(yīng)過程更傾向于單電子過程引發(fā)，由此可能會得到一系列副產(chǎn)物（如形式上的β-H消除產(chǎn)物）；5）鎳可以高效實現(xiàn)C-C鍵的活化，因此可能會在催化過程中使高張力的NBE骨架發(fā)生斷裂。

最近，美國芝加哥大學(xué)董廣彬課題組和美國匹茲堡大學(xué)劉鵬課題組首次報道了鎳催化的Catellani環(huán)化反應(yīng)。作者分別利用芳基三氟甲磺酸酯與芳基氯化物作底物，高效實現(xiàn)了一系列苯并環(huán)丁烯稠合降冰片烷的合成（Scheme 1b）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者選擇芳基三氟甲磺酸酯1a和降冰片烯2a作為模板底物進行反應(yīng)探索，并對條件進行了優(yōu)化（Table 1）。作者認(rèn)為堿的選擇對此轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。當(dāng)使用1a (0.1 mmol, 1.0 equiv), 2a (0.4 mmol, 4.0 equiv), Ni(cod)2 (0.01 mmol, 10 mol%), PPh2Me (0.015 mmol, 15 mol%), BTMG (2-tert-butyl-1,1,3,3-tetramethyl-guanidine) (0.3 mmol, 3.0 equiv), 在苯(0.25 mL)中50 °C反應(yīng)48 h可以以 99%的核磁產(chǎn)率得到苯并環(huán)丁烯稠合降冰片烷產(chǎn)物3a（Table 1, entry 1）。此外，當(dāng)使用Ni(cod)2 (5 mol%), PPh2Me (7.5 mol%)，在70 oC反應(yīng)時，仍可以以82%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3a（Table 1, entry 11）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述實驗結(jié)果，作者對此轉(zhuǎn)化反應(yīng)機理進行了探索（Scheme 3）。首先，作者進行了KIE（kinetic isotope effect）實驗。由于平行KIE實驗結(jié)果為1.18 ± 0.13，且競爭KIE實驗結(jié)果為2，因此表明C-H斷裂過程可能并不是此轉(zhuǎn)化的決速步驟（Scheme 3a）。隨后，動力學(xué)實驗表明該反應(yīng)對鎳催化劑和NBE的濃度具有一級動力學(xué)效應(yīng)，而對1-萘基三氟甲磺酸酯的濃度則具有零級動力學(xué)效應(yīng)（Scheme 3b）。上述實驗表明Ni(0)與芳基三氟甲磺酸酯的氧化加成是快速步驟，因此可能并不是反應(yīng)的決速步驟。此外，對于PPh2Me與BTMG作者觀察到了負(fù)動力學(xué)效應(yīng)（negative orders），表明在決速步驟之前或決速步驟過程中需要它們的解離。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者通過DFT計算來探索鎳催化環(huán)化反應(yīng)的機理以及堿和芳基三氟甲磺酸酯對反應(yīng)的影響（Figure 1）。計算的反應(yīng)能譜顯示（Figure 1a），該反應(yīng)首先經(jīng)歷了ArOTf (1a)與雙膦配位的Ni(0)經(jīng)歷五元環(huán)氧化加成反應(yīng)的Gibbs自由能壘相對較低（15.2 kcal/mol）。隨后NBE通過TS2，發(fā)生遷移插入，形成烷基Ni(II)絡(luò)合物IM6。從IM6來看，最有利的C-H金屬化途徑為通過TS3的外球CMD，在這其中堿BTMG不與Ni中心結(jié)合（Figure 1b）。此外，作者通過計算得出BTMG比含氧堿提供了更強的熱力學(xué)驅(qū)動力來促進C-H金屬化。并且BTMG的空間位阻阻止了它與IM6中Ni中心的結(jié)合（Figure 1c）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進行了探索（Table 2）。實驗結(jié)果表明此體系具有良好的底物適用性，可以以51-98%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的環(huán)化產(chǎn)物3a-3z。此外，此體系可以兼容甲基、甲氧基、氯、苯基、酯基、酮基、酰胺基、雜環(huán)等一系列官能團，證明了此體系具有良好的官能團兼容性。值得注意的是，天然產(chǎn)物衍生的底物，如呋喃丹酚（carbofuran phenol）(3q，63%)、丁香酚（eugenol）(3r，69%)、雌酮（estrone）(3s，69%)和氯雷他定（loratadine）(3t，62%)均能順利參與反應(yīng)并得到相應(yīng)的環(huán)化產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在Catellani反應(yīng)中目前還沒有使用芳基氯化物作為底物的先例。然而，鎳絡(luò)合物對芳基氯化物的氧化加成通常是有效的。為了證明發(fā)展的鎳催化Catellani反應(yīng)的優(yōu)勢，作者利用芳基氯化物作為底物對反應(yīng)進行了探索（Table 3）。由于機理研究表明缺電子的鎳中心會促進堿介導(dǎo)的外球CMD過程，這也是為何正常的芳基鹵化物在標(biāo)準(zhǔn)條件下不能作為有效底物的原因。而當(dāng)作者在體系中加入NaOTf作為添加劑時，一系列的芳基氯化物可以參與轉(zhuǎn)化，以40-92%的產(chǎn)率實現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物3a, 3d, 10a, 3g, 3e, 10b的合成。此外，1-溴萘和芳基對甲苯磺酰酯也可以作為底物成功實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，分別以84%和48%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物3a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在鈀催化的Catellani反應(yīng)中，間位取代底物的位點選擇性是一個重要的問題。如Table 4所示，鈀催化體系的位點選擇性相對較差。而利用鎳催化體系則可以有效提高位點選擇性3-5倍。這可能是由于大位阻堿BTMG介導(dǎo)的外球CMD，比正常的內(nèi)球CMD對立體位阻更敏感，從而導(dǎo)致了位點選擇性的增強。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

董廣彬課題組和劉鵬課題組聯(lián)合報道了首例鎳催化，芳基三氟甲磺酸酯與芳基氯化物的Catellani環(huán)化反應(yīng)，高效實現(xiàn)了一系列苯并環(huán)丁烯稠合降冰片烷產(chǎn)物的合成。體系中大位阻堿BTMG的使用以及三氟甲磺酸陰離子對此反應(yīng)起到了至關(guān)重要的作用。此轉(zhuǎn)化具有良好的底物適用性、官能團兼容性以及反應(yīng)位點選擇性。機理研究表明此轉(zhuǎn)化經(jīng)歷了不尋常外球CMD機理。此反應(yīng)的發(fā)展將為鎳催化Catellani反應(yīng)實現(xiàn)芳環(huán)雙官能團化起到一定的推動作用。

文獻詳情：

Jingfeng Huo, Yue Fu, Melody J. Tang, Peng Liu,* Guangbin Dong*. Escape from Palladium: Nickel-Catalyzed Catellani Annulation, J. Am. Chem. Soc., 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c03780