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小分子化療藥物作為市面上最常見的抗癌藥物，具有確定的分子結(jié)構(gòu)和合成路徑，在大規(guī)模生產(chǎn)方面占據(jù)優(yōu)勢。但它們也面臨著代謝速度過快、腫瘤富集率低和靶向性差等問題。納米藥物遞送系統(tǒng)（Nano Drug Delivery System，NDDS）曾被認為是幫助小分子藥物克服這些困難的“黃金策略”。然而，近些年來，一些關(guān)于納米載藥的深入研究表明，納米載體遞送藥物至活體腫瘤的比例依然很低，平均值在0.7%左右，其中部分原因是納米載體較低的藥物裝載率。與此同時，一些納米材料的合成手段較為復(fù)雜，在擴大化實驗中可能面臨失敗風險。

有鑒于此，大連理工大學精細化工國家重點實驗室彭孝軍院士團隊孫文教授與荷蘭萊頓大學（Leiden University）Sylvestre Bonnet教授團隊合作，聚焦于自組裝納米藥物體系（Self-assembled nanodrug, SAND），通過合理設(shè)計，小分子光敏劑之間可以形成超分子作用力，并在生理環(huán)境下聚集為藥物裝載率可達100%的納米顆粒，由此克服常規(guī)納米藥物遞送系統(tǒng)的低藥物裝載率問題。相關(guān)研究成果以“In vivo metallophilic self-assembly of a light-activated anticancer drug”為題，于2023年5月11日發(fā)表在Nature Chemistry (2023, DOI: 10.1038/s41557-023-01199-w)上。

該成果驗證了一個簡單的小分子金屬配合物染料是如何利用超分子金屬-金屬相互作用，在活體內(nèi)自組裝為具有穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的納米光敏劑，以達到腫瘤的高效富集和光動力抗癌效果。其亮點在于提供了小分子可直接在活體內(nèi)用做納米藥物的新思路，并將金屬-金屬相互作用引入納米醫(yī)學領(lǐng)域。

在這項研究工作中，作者們利用了一種非常規(guī)的超分子力，即金屬-金屬相互作用，用于小分子光敏劑自組裝。其原因在于，通過引入金屬配合物，可以賦予小分子光敏性質(zhì)，使其在黑暗條件下毒性較低；光照腫瘤部位后，可通過產(chǎn)生活性氧物種，達到物理選擇性的抑制腫瘤增長，而不損傷其他部位。作者們設(shè)計合成了鈀配合物，分別從固態(tài)、液態(tài)、納米聚集態(tài)、血液自組裝等方面，通過單晶衍射、吸收和發(fā)射光譜、冷凍電鏡、生物電鏡等手段，詳細研究了這一小分子在金屬-金屬相互作用、光物理化學和生理環(huán)境自組裝納米化等方面的性質(zhì)。細胞毒性實驗和小鼠腫瘤抑制實驗也證明了這一金屬配合物染料優(yōu)異的光動力抗癌效果。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，尾靜脈注射12小時后，這一藥物依舊以納米粒的形式富集在腫瘤中，腫瘤富集率可高達10.2% ID/g（即每克腫瘤含有10.2%的注射藥物），遠高于已報到納米載體0.7 %ID的平均值。這一研究也證明了金屬-金屬相互作用具有較強的生物穩(wěn)定性，可作為一種新的超分子力用于納米藥物開發(fā)，值得進一步探索。

論文通訊作者是孫文教授和Sylvestre Bonnet教授，第一作者是Xuequan Zhou博士（目前在意大利Mario Negri藥理學研究所從事博士后研究）。論文第一作者單位和第一通訊單位是大連理工大學，其他合作單位有荷蘭萊頓大學、美國約翰霍普金斯大學、中國科學院福建物質(zhì)結(jié)構(gòu)研究所，以及意大利Mario Negri藥理學研究所。該工作得到了國家自然科學基金優(yōu)秀青年項目、面上項目和大連理工大學星海優(yōu)青項目的支持。

論文信息：In vivo metallophilic self-assembly of a light-activated anticancer drug, Xue-Quan Zhou, Peiyuan Wang, Vadde Ramu, Liyan Zhang, Suhua Jiang, Xuezhao Li, Selda Abyar, Panagiota Papadopoulou, Yang Shao, Ludovic Bretin, Maxime A. Siegler, Francesco Buda, Alexander Kros, Jiangli Fan, Xiaojun Peng, Wen Sun* & Sylvestre Bonnet*,nature chemistry 2023, 10.1038/s41557-023-01199-w.

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41557-023-01199-w