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有機硅化合物由于其特殊的物理、化學(xué)性質(zhì)而被廣泛應(yīng)用于有機化學(xué)合成、材料科學(xué)和醫(yī)藥等諸多領(lǐng)域，因此，開發(fā)簡潔高效的有機硅化合物合成方法具有重要意義。在過去幾十年，過渡金屬催化炔烴與雙硅烷間的雙硅基化反應(yīng)已被認為是立體選擇性合成1,2-雙硅基烯烴化合物最直接的方法之一（圖1a）。這些1,2-雙硅基化烯烴不僅本身具備許多獨特性質(zhì)，還可以作為重要合成中間體，進一步轉(zhuǎn)化成許多含多取代烯烴骨架的精細化工產(chǎn)品和生物活性分子（圖1b）。

盡管炔烴的雙硅基化反應(yīng)在合成化學(xué)中已取得長足進展，但是也仍存在著不可忽視的局限性：1）這類反應(yīng)的機理包括氧化加成/遷移插入/還原消除等過程，因此，通常情況下大都得到Z-式雙硅基化產(chǎn)物（圖1c），事實上，自1972年該反應(yīng)首次報道以來，過渡金屬催化的末端炔烴與雙硅烷間的反式雙硅化反應(yīng)一直是該領(lǐng)域的難題，尚未解決；2）目前對于1,2-雙硅基烯烴中兩個相鄰硅基反應(yīng)性的高效區(qū)分也十分困難，充滿挑戰(zhàn)，從而不利于后續(xù)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用；3）在實現(xiàn)非對稱炔烴包括末端炔的非對稱硅基化反應(yīng)時，往往得到較差的區(qū)域選擇性；因此，開發(fā)便捷高效的方法實現(xiàn)末端炔烴與雙硅烷間的反式雙硅基化反應(yīng)以及在后續(xù)轉(zhuǎn)化中實現(xiàn)兩個相鄰硅基反應(yīng)性的高效區(qū)分具有重要的意義?？梢灶A(yù)計，末端炔烴反式雙硅化反應(yīng)的實現(xiàn)以及在后續(xù)轉(zhuǎn)化中實現(xiàn)兩個相鄰硅基反應(yīng)性的高效區(qū)分將為多取代烯烴的合成提供更多的可能性。

圖1：過渡金屬催化硅?硅鍵對炔烴加成的研究現(xiàn)狀。

近年來，南開大學(xué)趙東兵課題組聚焦于有機硅化學(xué)研究，致力于發(fā)展新試劑、新反應(yīng)實現(xiàn)有機硅化合物高效合成，并在此基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)和調(diào)控有機硅分子的性質(zhì)。前期，他們利用強配位策略開發(fā)了易于合成、空氣和潮氣穩(wěn)定的含喹啉導(dǎo)向基團的雙硅烷試劑TMDQ，成功實現(xiàn)了非活化內(nèi)炔以及苯炔的順式雙硅基化反應(yīng)（Nat. Commun, 2020, 12, 68.）。在該項研究中，當(dāng)使用末端炔與雙硅烷試劑TMDQ反應(yīng)時，總是能檢測到少量炔烴的反式雙硅化產(chǎn)物。他們由此受到鼓舞，通過對雙硅烷試劑、催化劑、添加劑、反應(yīng)物比例、溫度等參數(shù)的大量篩選，最終以TMDQ作為雙硅烷試劑，在鈀催化作用下，首次實現(xiàn)了末端炔烴分子間的反式雙硅基化反應(yīng)（圖2）。該反應(yīng)具有良好的官能團兼容性（對含有鹵素、胺基、甲氧基、氰基等官能團的底物都能夠很好的兼容）和底物普適性（對于芳基、烷基、烯基、炔基、拉電子取代基等末端炔烴均可以兼容）。隨后，他們還證實，該反應(yīng)還可應(yīng)用于許多生物活性分子衍生的炔基化物的后期官能化，為新藥研發(fā)提供了機會。

圖2：鈀催化末端炔烴的反式雙硅基化反應(yīng)底物范圍。

在完成底物擴展之后，他們首先證實，反式雙硅基化產(chǎn)物上的兩個不同硅基的活性可以進行調(diào)控，利用有機硅偶聯(lián)反應(yīng)，可以實現(xiàn)其逐級識別轉(zhuǎn)化（圖3a）。隨后，他們利用該反應(yīng)獲得的反式雙硅基化烯烴產(chǎn)物作為起始原料，實現(xiàn)了許多重要生物活性分子的簡捷高效合成如抗癌試劑CC5078、長效非甾體雌激素受體調(diào)節(jié)劑chlorotrianisene以及化學(xué)預(yù)防癌癥藥物Temarotene。與合成這些藥物分子的傳統(tǒng)合成路線相比較，該路線縮短了反應(yīng)步驟、提高了合成效率。

圖3：產(chǎn)物中相鄰硅基的逐級區(qū)分和合成應(yīng)用示例。

緊接著，作者開展了一系列控制實驗，結(jié)合DFT計算，對反應(yīng)機制進行了詳細研究。利用原位拉曼光譜對反應(yīng)進行跟蹤發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)首先經(jīng)歷了一個順式雙硅基化的過程，隨后發(fā)生了烯烴的Z/E異構(gòu)化過程，最終獲得反式雙硅化產(chǎn)物（圖4）。值得注意的是，TMDQ作為雙硅烷以及過量的末端炔烴是該反應(yīng)成功的關(guān)鍵。具體來說，TMDQ中8-喹啉基的氮原子有利于雙硅烷中Si-Si鍵的斷裂和烯烴Z/E異構(gòu)化。而過量的末端炔烴則對烯烴Z/E異構(gòu)化具有顯著的促進作用。具體來說，鈀催化劑與順式產(chǎn)物中8-喹啉基的氮原子和多余的炔烴絡(luò)合配位，得到的有機金屬中間體通過氧化加成/氫金屬化等過程促進烯烴Z/E異構(gòu)化。DFT計算研究與課題組所提出的反應(yīng)機制一致。

圖4：可能的反應(yīng)機理與催化循環(huán)。

總之，趙東兵課題組聯(lián)合洪鑫課題組，首次實現(xiàn)了末端炔烴的分子間反式雙硅基化反應(yīng)，簡潔、高效地獲得了反式雙硅基化烯烴產(chǎn)物。更進一步，產(chǎn)物中兩個非等價硅基可以以逐步的方式充分區(qū)分和轉(zhuǎn)化，從而實現(xiàn)了功能化生物活性化合物的模塊化合成。包括DFT計算在內(nèi)的機理研究表明，TMDQ作為雙硅烷試劑的使用和反應(yīng)下化學(xué)計量過量的末端炔烴對該轉(zhuǎn)化的成功至關(guān)重要。N-原子在不對稱二硅烷試劑TMDQ上的強配位能力和末端炔烴相對較強的酸性，使該反應(yīng)在反應(yīng)過程中發(fā)生順式雙硅烷化和隨后的Z/E烯烴異構(gòu)化過程。課題組預(yù)計，這一策略將很快推動過渡金屬催化的元素-元素鍵以反式方式加成不同的不飽和鍵，為復(fù)雜分子合成開辟新的逆向合成方法。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s44160-023-00325-3