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（圖片來源：Science）

正文

對映選擇性催化領(lǐng)域所追求的長期目標(biāo)是發(fā)展高底物兼容性的催化體系來實現(xiàn)轉(zhuǎn)化。即便如此，特異性導(dǎo)向的優(yōu)化方式已經(jīng)在該領(lǐng)域被廣泛采用，從而導(dǎo)致許多催化體系僅對模板底物具有良好的兼容性，但往往在底物范圍探索時展現(xiàn)出較差的兼容性（Fig. 1A）。

氨基氧自由基（aminoxyl radicals）是一類開殼分子，其在有機合成中有著廣泛的應(yīng)用。它們可以通過氧銨離子中間體（oxoammonium ions）實現(xiàn)一系列官能團（如醇、胺和烯烴）的氧化。與一系列已知的氨基氧自由基催化反應(yīng)相比，其對映選擇性轉(zhuǎn)化較為罕見，這主要是由于缺乏可通過合成獲得的可調(diào)節(jié)催化劑。Bobbitt課題組的基礎(chǔ)性工作以及Iwabuchi課題組的近期研究工作為不對稱醇氧化提供了重要的先例（Fig. 1B）。然而，這些催化劑需要較長的制備過程，并且缺乏通用的優(yōu)化所需的模塊化結(jié)構(gòu)。因此，在底物范圍探索過程中會出現(xiàn)除少數(shù)類似底物之外，其它底物的對映選擇性降低的現(xiàn)象。最近，美國猶他大學(xué)Matthew S. Sigman課題組，耶魯大學(xué)Scott J. Miller課題組以及康奈爾大學(xué)林松課題組聯(lián)合發(fā)展了一種非傳統(tǒng)催化劑優(yōu)化策略，其通過使用一組底物而不是單一模板底物篩選，實現(xiàn)了meso-二醇的氧化去對稱化。此方法的關(guān)鍵是對催化劑中肽序列進行合理調(diào)控，從而發(fā)展了一種通用的催化劑，并以二醇為底物，高對映選擇性的實現(xiàn)了一系列內(nèi)酯的合成，且催化周轉(zhuǎn)數(shù)（turnover）高達100000（Fig. 1C）。下載化學(xué)加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Science）

作者將meso-二醇的氧化去對稱化鎖定為目標(biāo)反應(yīng)，其會經(jīng)歷兩次氧化過程實現(xiàn)手性內(nèi)酯L的合成（Fig. 2A）。手性內(nèi)酯是在有機聚合物合成以及藥物化學(xué)中具有重要應(yīng)用價值的通用合成砌塊。雖然目前化學(xué)家們已經(jīng)發(fā)展出了手性內(nèi)酯的合成方法，但發(fā)展出一種具有廣泛底物結(jié)構(gòu)、環(huán)尺寸普適性和取代基兼容性的通用合成方法仍具有重要的意義。特別是目前很少有文獻報道通過簡單易得的meso-二醇的氧化去對稱化來高效實現(xiàn)手性內(nèi)酯合成。

首先，作者使用傳統(tǒng)的優(yōu)化方法，使用1,4-二醇S1為底物，以TCCA（trichloroisocyanuric acid）作為氧化劑，碳酸氫鈉作堿，對一系列肽催化劑進行了篩選。結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用P1為催化劑時，可以以75%的ee值得到手性內(nèi)酯產(chǎn)物L(fēng)1。然而，當(dāng)使用其它不同電性和位阻的1,4-二醇為反應(yīng)物時候僅得到eemed為16%（Fig. 2E, column P1）。此結(jié)果表明了在催化劑優(yōu)化過程中，當(dāng)專注于單一底物時，所優(yōu)化出的高選擇性催化劑會通常會具有一定的局限性。隨后，作者通過對一系列不同1,4-二醇底物S1-S15進行篩選，得出S11為最優(yōu)底物來進行進一步的條件篩選（Fig. 2B）（Fig. 2C）。接下來，作者對催化劑的結(jié)構(gòu)進行了優(yōu)化，并得出P7為最佳（eemed = 93%）（Fig. 2D）。此外，作者還對P7進行了單晶X-射線衍射分析和ROESY核磁共振分析，發(fā)現(xiàn)催化劑的氨基氧自由基和催化劑的活性氧銨中間體具有共同的二級結(jié)構(gòu)特征。且P7的固態(tài)結(jié)構(gòu)與P3b中觀察到的310-螺旋結(jié)構(gòu)不同，呈現(xiàn)出兩個連續(xù)的β-旋轉(zhuǎn)（Fig. 2F）。

（圖片來源：Science）

接下來，作者利用最優(yōu)催化劑P7對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進行了考察（Fig. 3A）。實驗結(jié)果表明一系列不同取代的1,4-二醇和1,5-二醇底物均具有良好的兼容性，分別以29-99%的產(chǎn)率和37-98%的ee值得到相應(yīng)的手性內(nèi)酯產(chǎn)物L(fēng)1-L26。值得注意的是，1,3-二醇底物也可以在此條件下實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以良好的對映選擇性實現(xiàn)單氧化的β-羥基醛產(chǎn)物H23（95%, 91% ee）和H24（56%, 70% ee）的合成。

為了證明此轉(zhuǎn)化的實用性，作者利用S25作為起始原料，通過氧化以及轉(zhuǎn)酯化串聯(lián)，一鍋法以54%的產(chǎn)率和88%的ee實現(xiàn)了HIV蛋白酶抑制劑T25的合成（Fig. 3B）。此外，作者利用商業(yè)可得的meso-酸酐A8，通過LAH還原得到二醇S8，并利用發(fā)展的氧化過程可以在2 mmol反應(yīng)規(guī)模下以86%的產(chǎn)率和96%的ee實現(xiàn)H8（一種合成血栓素受體拮抗劑ifetroban的中間體）的合成。與傳統(tǒng)的合成方法相比，具有更好的步驟經(jīng)濟性和合成效率。此外，作者證明了催化劑可以循環(huán)使用三次而產(chǎn)率和對映選擇性均不受影響。值得注意的是，利用產(chǎn)物L(fēng)26可以作為關(guān)鍵的中間體實現(xiàn)包括COVID藥物Paxlovid的合成。由于此轉(zhuǎn)化對烯烴等官能團具有一定的局限性，因此作者又發(fā)展了電化學(xué)方法，使用溫和的DIAD作氧化劑，以70-82%的產(chǎn)率，44-99%的ee實現(xiàn)了產(chǎn)物L(fēng)27-L29的合成（Fig. 3C）。

（圖片來源：Science）

最后，作者對此轉(zhuǎn)化的反應(yīng)機理進行了考察（Fig. 4）。首先，作者使用原位擴散有序光譜（DOSY）NMR實驗和實時直接分析（DART）高分辨率質(zhì)譜分析了基態(tài)催化劑的組成，分析結(jié)果表明催化劑與二醇底物之間形成了氧銨-烷氧絡(luò)合物C。進一步的動力學(xué)同位素效應(yīng)（KIE）實驗表明該反應(yīng)的決速步驟是基態(tài)加合物的Cope-消除過程，從而得到去對稱化的醛中間體A。此外，二醇S9和單醇（環(huán)己基甲醇）的分子間競爭實驗表明對映選擇性較強的催化劑對二醇的選擇性比單醇高26倍。此實驗結(jié)果表明除了羥基與氧銨催化單元的共價結(jié)合以外，另外一個羥基還會與肽骨架上的官能團形成氫鍵。綜上所述，由于二醇骨架與催化劑的多點結(jié)合，使得底物上的取代基為過渡態(tài)的不同反應(yīng)選擇性提供了對立的空間分布，這為反應(yīng)觀察到高對映選擇性提供了基礎(chǔ)。此立體誘導(dǎo)模型簡單且高效，只需要兩個反應(yīng)所必需的醇羥基，并且在二醇的兩個對映面之間存在相對較小的空間差異（ΔVbur% = 9.6）。反應(yīng)的對映選擇性對鏈長、骨架結(jié)構(gòu)、官能團和其它結(jié)構(gòu)因素均不敏感。此立體化學(xué)模型是此反應(yīng)具有較高的底物普適性的主要原因。

（圖片來源：Science）

總結(jié)

Matthew S. Sigman，Scott J. Miller課題組和林松課題組聯(lián)合發(fā)展了一種非傳統(tǒng)催化劑優(yōu)化策略，其通過使用一組底物而不是單一模板底物進行篩選，并對催化劑中肽序列進行合理調(diào)控，以良好的對映選擇性高效實現(xiàn)了meso-二醇的氧化去對稱化，高對映選擇性的實現(xiàn)了一系列內(nèi)酯的合成。由于二醇骨架與催化劑的多點結(jié)合，使得底物上的取代基為過渡態(tài)的不同反應(yīng)選擇性提供了對立的空間分布，這為反應(yīng)觀察到高對映選擇性提供了基礎(chǔ)。

文獻詳情：

Jonas Rein, Soren D. Rozema, Olivia C. Langner, Samson B. Zacate, Melissa A. Hardy, Juno C. Siu, Brandon Q. Mercado, Matthew S. Sigman,* Scott J. Miller,* Song Lin*. Generality-oriented optimization of enantioselective aminoxyl radical catalysis. Science, 2023 , 380, 706-712. https://doi.org/10.1126/science.adf6177