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　　作為生命活動的執(zhí)行者，蛋白質通過相互作用形成復合物等形式行使其特定的生物學功能，其中，細胞內的限域效應、擁擠效應和細胞器微環(huán)境等對于維持蛋白質復合物結構和功能至關重要?；瘜W交聯(lián)技術（Chemical cross-linking mass spectrometry, CXMS），尤其是原位化學交聯(lián)質譜技術（in-vivo CXMS）具有規(guī)?；治龅鞍讖秃衔镌粯嬒蠛拖嗷プ饔媒缑娴膬?yōu)勢，已成為活細胞內蛋白質復合物解析的重要技術。然而，目前活細胞原位交聯(lián)面臨著細胞擾動大、交聯(lián)肽段譜圖復雜程度高等問題。因此，如何實現活細胞低擾動下的原位快速交聯(lián)是蛋白質原位構象和相互作用精準解析的先決條件。

　　本工作中，該團隊基于糖分子的高生物兼容性和糖苷鍵的質譜可碎裂特征，將糖苷鍵引入到功能交聯(lián)劑的骨架設計中，篩選并獲得了高生物兼容性的海藻糖作為骨架分子，研制了質譜可碎裂型交聯(lián)劑——海藻糖二琥珀酰亞胺酯（TDS）。該交聯(lián)劑較目前已報道的可透膜型化學交聯(lián)劑，展示了更加優(yōu)異的細胞活性維持能力，可在低擾動狀態(tài)下實現細胞內蛋白質復合物的高效交聯(lián)。在此基礎上，低能量的糖苷鍵—高能量的肽鍵的質譜選擇性碎裂模式，可以將“工字形”的交聯(lián)肽段數據分析降冪為常規(guī)交聯(lián)劑片段修飾的線性肽段數據檢索，極大地降低了交聯(lián)肽段譜圖分析的復雜性，顯著地提高了交聯(lián)肽段的鑒定效率與準確度。團隊從Hela細胞中鑒定到對應于3500對以上交聯(lián)肽段的1453個蛋白質的構象，以及843對蛋白質間的相互作用信息，實現了活細胞中蛋白質復合物的原位交聯(lián)與規(guī)?；治?，為活細胞中蛋白質功能的調控提供了重要的技術支撐和關鍵的互作位點信息。

　　近年來，張麗華團隊一直致力于原位化學交聯(lián)質譜新技術研究，通過開發(fā)一系列新型多功能型化學交聯(lián)劑，并系統(tǒng)建立深度覆蓋的化學交聯(lián)分析方法等，不斷提升原位化學交聯(lián)技術對于蛋白質復合物原位動態(tài)構象的深度捕獲和精準分析能力。目前，團隊已研制了多種類型的具有不同富集基團、正交反應活性基團的可透膜交聯(lián)劑，并發(fā)展了相應的原位快速交聯(lián)方法（Anal. Chem.，2022；Anal. Chem.，2022；Anal. Chem.，2022；Angew. Chem. Int. Ed.，2023），低豐度交聯(lián)位點的高效酶解和富集方法（Anal. Chem.，2020；Front. Chem.，2022；Anal. Chem.，2022；Anal. Chem.，2023），以及基于化學交聯(lián)距離約束的蛋白質原位構象和相互作用解析方法（Anal. Chem.，2022；Chem. Res. Chin. Univ.，2022）等，為蛋白質復合物功能狀態(tài)下原位構象的規(guī)?；珳式馕鎏峁┝岁P鍵技術支撐。

　　上述成果以“A Glycosidic-Bond-Based Mass-Spectrometry-Cleavable Cross-linker Enables In vivo Cross-linking for Protein Complex Analysis”為題，發(fā)表在《德國應用化學》（Angewandte Chemie International Edition）。該工作的第一作者是1810組博士研究生陳靜。該工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、中科院青促會等項目的資助。（文/圖 陳靜、趙群）

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202212860