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導(dǎo)讀

近期，德國萊布尼茨催化研究所（Leibniz-Institute for Catalysis (LIKAT)）Johannes G. de Vries課題組發(fā)展了CoCl2/(S,S)-Ph-BPE催化的碳環(huán)烯酰胺的對映選擇性氫化反應(yīng)。一系列三取代碳環(huán)烯酰胺可以順利參與反應(yīng)，以優(yōu)良的產(chǎn)率和對映選擇性（高達(dá)99%）實現(xiàn)相應(yīng)的飽和酰胺的合成。此外，氫化產(chǎn)物還可以通過堿性水解實現(xiàn)手性胺的合成。機(jī)理研究表明此催化循環(huán)中存在高自旋的Co(II)物種，且碳碳雙鍵的氫化經(jīng)歷了σ-鍵復(fù)分解反應(yīng)路徑。相關(guān)成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章鏈接DOI：10.1002/anie.202301329。

正文

光學(xué)純的碳環(huán)骨架（如手性環(huán)烷烴、胺類、酰胺類、醚類、酯類等）廣泛存在于藥物和生物活性分子中。在此類分子的眾多合成方法中，利用具有不飽和雙鍵（C=C, C=N, C=O）的環(huán)狀底物進(jìn)行對映選擇性氫化是最理想的策略之一。而實現(xiàn)前手性烯烴（如具有酰胺骨架的三取代環(huán)烯烴）的不對稱氫化是一個具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。實現(xiàn)此類烯烴的不對稱氫化過程是非常重要的，因為它們相應(yīng)的手性胺衍生物如，如Tametralin、Sertraline、Alnespirone、Terutroban、Rotigotine、Rasagiline、Indatraline等均具有一定的治療功能（Figure 1, top）。通常來講，手性酰胺的合成依賴于使用過渡金屬催化劑（Figure 1, middle）但是目前已知的催化劑在環(huán)烯烴的氫化過程中能展現(xiàn)出良好對映選擇性的并不多。此外，其通常需要使用銠、釕、銥等貴金屬的參與（Figure 1, bottom）。而此類過渡金屬的高成本和不穩(wěn)定的價格促使研究人員發(fā)展廉價的催化劑來實現(xiàn)此轉(zhuǎn)化。最近，德國萊布尼茨催化研究所 (LIKAT) Johannes G. de Vries課題組發(fā)展了廉價的鈷催化體系，實現(xiàn)了碳環(huán)烯酰胺的對映選擇性氫化反應(yīng)。在CoCl2/(S,S)-Ph-BPE催化下，一系列三取代碳環(huán)烯酰胺可以以良好的對映選擇性實現(xiàn)相應(yīng)的飽和酰胺的合成。 下載化學(xué)加APP到你手機(jī)桌面，更方便更多收獲。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先選用碳環(huán)烯酰胺1a作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)探索，通過對一系列鈷催化劑前體（Table 1）和手性配體（Figure 2）進(jìn)行篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用CoCl2（5 mol%），(S,S)-Ph-BPE（5 mol%），在MeOH 中，H2（60 bar）下，60 oC反應(yīng)16小時可以以90%的產(chǎn)率，94:6 的e.r.值得到氫化產(chǎn)物2a。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此體系的底物兼容性進(jìn)行了考察（Scheme 1）。酰胺上的不同烷基取代基，如Et (1b), n-Pr (1c), i-Pr (1d), t-Bu (1e), di n-Pr (1f), Cy (1g), Ph (1h)等均可兼容，以接近定量的產(chǎn)率（89-98%）和良好的對映選擇性（e.r. 93:7-99:1）實現(xiàn)了氫化過程。此外，苯環(huán)上的不同取代，如OMe、Br等均可兼容，以90-98%的產(chǎn)率和良好的對映選擇性（e.r. 88:12-99:1）實現(xiàn)了氫化產(chǎn)物2i-2y的合成。隨后，作者考察了α-烯酰胺的兼容性，實驗結(jié)果表明1z, 1aa-1ae均可實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以94-97%的產(chǎn)率實現(xiàn)了產(chǎn)物2z, 2aa-2ae的合成。值得注意的是，七元環(huán)烯酰胺1f也可參與此轉(zhuǎn)化，以97%的產(chǎn)率，93:7 的e.r.值得到氫化產(chǎn)物2af。遺憾的是，三取代烯烴底物1ag和四取代烯烴底物1ah和1ai不能參與此氫化過程。由此表明，活性催化劑與底物配位或與底物結(jié)合的特定方式是此不對稱氫化反應(yīng)的重要因素。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

雖然銠和銥催化的不對稱氫化反應(yīng)過程已經(jīng)得到了廣泛的探索，但是在鈷催化的不對稱氫化反應(yīng)中，由于鈷具有不清晰的氧化態(tài)卻少有探索。為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了同位素標(biāo)記（Figure 3）、EPR、質(zhì)譜（Figure 4）等一系列機(jī)理研究實驗。主要得出以下結(jié)論：1）在底物加成前并不涉及Co-H的形成；2）產(chǎn)物的酰胺鍵可能會與催化劑發(fā)生配位，從而使催化劑失活；3）鈷-烷基中間體的質(zhì)子化過程并不包含在催化循環(huán)中；4）此轉(zhuǎn)化中存在高自旋的Co(II)物種；5）氫化過程經(jīng)歷了σ-鍵復(fù)分解反應(yīng)路徑。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述實驗結(jié)果，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 2）。首先，催化劑與底物的絡(luò)合物CS0與氫氣反應(yīng)形成單氫絡(luò)合物CS1。隨后，烯烴發(fā)生遷移插入得到鈷-烷基絡(luò)合物CS2,，并且CS2可以與氫氣反應(yīng)形成CS3。接下來，CS3發(fā)生σ-鍵復(fù)分解形成單氫絡(luò)合物CS4。最后，CS4通過底物與產(chǎn)物的交換得到產(chǎn)物和CS1從而完成催化循環(huán)。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，為了證明此轉(zhuǎn)化的實用性，作者進(jìn)行了規(guī)模化實驗（Scheme 3）。實驗結(jié)果表明當(dāng)反應(yīng)放大至6.0 mmol規(guī)模時，分別使用S,S- 和R,R-Ph-BPE仍可以以良好的產(chǎn)率和對映選擇性實現(xiàn)2a和2z的合成。此外，酰胺2z可以在碳酸鉀、甲醇/水，50 oC的條件下水解實現(xiàn)手性胺3z的合成，且構(gòu)型得到完全保持。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)

Johannes G. de Vries課題組發(fā)展了高效的CoCl2/(S,S)-Ph-BPE催化體系，實現(xiàn)了一系列三取代碳環(huán)烯酰胺的對映選擇性氫化反應(yīng)，以良好的對映選擇性實現(xiàn)了飽和酰胺的合成。此外，氫化產(chǎn)物還可以通過堿性水解實現(xiàn)手性胺的合成。通過質(zhì)譜、EPR以及同位素標(biāo)記等手段，作者得出此轉(zhuǎn)化中存在高自旋的Co(II)物種，且作者推測氫化過程經(jīng)歷了σ-鍵復(fù)分解反應(yīng)路徑從而得到手性酰胺。此反應(yīng)的發(fā)展證明了廉價金屬在不對稱氫化過程中應(yīng)用的可能性。

文獻(xiàn)詳情：

Soumyadeep Chakrabortty, Katharina Konieczny, Felix J. de Zwart, Eduard. O. Bobylev, Eszter Baráth, Sergey Tin, Bernd H. Müller, Joost N.H. Reek, Bas de Bruin, Johannes Gerardus de Vries*. Cobalt-catalyzed Enantioselective Hydrogenation of Trisubstituted Carbocyclic Olefins: An Access to Chiral Cyclic Amides. Angew. Chem. Int. Ed . 2023 , https://doi.org/10.1002/anie.202301329