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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在遠離反應(yīng)位點且電性和空間位阻上相似的亞甲基碳上進行選擇性的官能團化是有機合成中的一個長期目標，但由于未活化亞甲基的相似反應(yīng)性，因此開發(fā)相應(yīng)的反應(yīng)具有挑戰(zhàn)性。烯烴的遠程加氫官能團化是實現(xiàn)這一合成目標的潛在途徑（Scheme 1A），其可在烯烴上引入一個氫，并在烯烴遠端引入一個官能團。通過鏈行走進行的遠程氫硅化是一種經(jīng)典的反應(yīng)，已知用硼烷以及芳烴或雜芳烴進行遠程氫官能團化反應(yīng)。雖然鎳催化的形式遠程氫芳基化和氫烷基化也有報道，但具有更多極性X-H鍵的烯烴的遠程加氫官能團化仍不發(fā)達。目前，通過將硅烷作為氫化物供體和羥胺酯或二噁唑酮作為胺化試劑，實現(xiàn)了少量烯烴的形式遠程氫胺化反應(yīng)（Scheme 1B）。

Hartwig課題組設(shè)想了一種反應(yīng)，其中含有N-H鍵的單一試劑可以引發(fā)烯烴異構(gòu)化并傳遞氨基以形成產(chǎn)物。雖然合成上具有吸引力，但這種反應(yīng)可在多個內(nèi)部位點生成含有氨基的混合產(chǎn)物。最近，Hartwig課題組（Nature 2020, 588 ,254; Chem. 2022, 8, 532;J. Am. Chem. Soc. 2021, 143,359.）報道了一種利用2-氨基吡啶催化內(nèi)和末端烯烴的氫胺化反應(yīng)，其中通過抑制異構(gòu)化從而直接進行氫胺化反應(yīng)（Scheme 1C）。近日，John F. Hartwig教授課題組通過將異構(gòu)化和區(qū)域選擇性N-H加成相結(jié)合，實現(xiàn)了二取代烯烴的遠程氫胺化反應(yīng)（Scheme 1D）。其中，通過調(diào)節(jié)N-H供體的電子性質(zhì)來延緩遷移插入速率，并調(diào)節(jié)二膦配體的骨架和芳基片段來促進所需的遠程區(qū)域選擇性氫胺化。化學(xué)加。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以cis-4-辛烯1a與2-氨基-6-氟吡啶2b作為模型底物，進行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Scheme 2）。當以[Ir(coe)2Cl]2（2.5 mol %）作為催化劑，DIP-Ad-SEGPHOS（L14）（6 mol %）作為配體，NaBArF（6 mol %）作為添加劑，在二氧六環(huán)溶劑中90 oC反應(yīng)4 h，可以91%的收率得到產(chǎn)物3ab，選擇性為91%

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Scheme 3）。首先，Z-烯烴、E-烯烴和1,1-二取代烯烴，均可以高收率和高區(qū)域選擇性進行遠程氫胺化反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ab-3db。其中，含有兩個潛在的近末端反應(yīng)性位點的烯烴，反應(yīng)僅在位阻較少的位置進行選擇性遠程氫胺化反應(yīng)，如1db。乙烯基芳烴衍生物以及β,γ-不飽和酯，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3eb-3gb，收率為58-83%，選擇性為91->95%。同時，含有多種適當保護和游離官能團的烯烴，如受保護的胺（3hb，3nb）、受保護的醇（3ib-3jb）、烷氧羰基（3kb-3ob，3qb-3rb）以及帶有給電子和吸電子的芳烴（3kb-3ob）和雜芳烴（3pb-3qb），均與體系兼容，收率47-92%。并且，氫胺化反應(yīng)也可發(fā)生在含有近端、全取代β-碳的烯烴上，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3kb-3sb，收率為47-84%。其次，烯烴的異構(gòu)體混合物，也可進行區(qū)域匯聚性反應(yīng)，可以高收率與優(yōu)異的區(qū)域選擇性獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3tb和3ab。此外，該策略還可用于一些生物活性分子的后期修飾，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ub-3xb，收率為58-89%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對氨基吡啶的范圍進行了擴展（Scheme 4）。首先，在6-位含有三氟甲基和二氟甲基取代的氨基吡啶（2c-2d），可以高區(qū)域選擇性與高收率獲得相應(yīng)的產(chǎn)物，收率為56-67%。其次，含有鹵素與-OTf取代的氨基吡啶（2e-2h），也以良好的收率進行氫胺化反應(yīng)，為進一步的交叉偶聯(lián)和SNAr反應(yīng)提供了可能。此外含有一系列適當保護或游離官能團的氨基吡啶，如受保護的醇（2i）、受保護的胺（2j）、烷氧羰基（2k）、烷基（2l）、芳基和雜芳基（2m-2s），均與體系兼容，收率為46-88%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者對反應(yīng)的實用性進行了研究（Scheme 5）。研究表明，3ab可與一系列硫基、氧基和氮基親核試劑在DMF/120 oC條件下順利進行SNAr反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4ab-9ab，收率為72-93%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

美國國家科學(xué)院院士、美國藝術(shù)與科學(xué)院院士、美國加利福尼亞大學(xué)伯克利分校勞倫斯伯克利國家實驗室John F.Hartwig教授課題組報道了一種銥催化非活化二取代烯烴與缺電子2-氨基吡啶的遠程氫胺化反應(yīng)，涉及異構(gòu)化和區(qū)域選擇性N-H加成的過程。反應(yīng)的關(guān)鍵之處在于，（1）開發(fā)的6-位帶有吸電子取代基的氨基吡啶，通過改變烯烴的氫胺化與異構(gòu)化的相對速率，提高了對遠端位點的選擇性。（2）通過評估配體模塊對反應(yīng)性和選擇性的空間和電子效應(yīng)，開發(fā)了一種新型的DIP-Ad-SEGPHOS配體。其次，烯烴的異構(gòu)體混合物，也可進行區(qū)域匯聚性反應(yīng)，合成一系列胺產(chǎn)物。此外，通過后期與多種親核試劑進行的親核芳香取代反應(yīng)，進一步證明了反應(yīng)的實用性。

文獻詳情：

Senjie Ma, Haoyu Fan, Craig S. Day, Yumeng Xi, John F. Hartwig* . Remote Hydroamination of Disubstituted Alkenes by a Combination of Isomerization and Regioselective N ? H Addition. J. Am. Chem. Soc. 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.2c13054