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正文

（圖片來源：Nat. Chem.）

以雙環(huán)[1.1.1]戊烷為代表的C(sp3)富集的雙環(huán)烴類骨架是苯類化合物的飽和生物電子等排體，在藥物化學和農(nóng)業(yè)科學中發(fā)揮著越來越重要的作用（Fig. 1a）。其中，取代雙環(huán)[2.1.1]己烷（BCHs）是鄰位取代苯和間位取代苯的新型雙環(huán)烴類生物電子等排體，但其較難獲得。因此，發(fā)展通用的合成方法實現(xiàn)代BCHs的合成具有重要意義（Fig. 1b）。最近，英國曼徹斯特大學David J. Procter課題組發(fā)展了一種廣泛適用的SmI2-催化方法，基于自由基接力機理，通過缺電子烯烴與雙環(huán)[1.1.0]丁基（BCB）酮的分子間偶聯(lián)來實現(xiàn)取代BCHs的合成。產(chǎn)物BCH酮被證明是一種多功能的合成中間體，利用其可以實現(xiàn)廣譜抗菌劑酞磺胺噻唑的飽和烴類似物的合成（Fig. 1c）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

作者首先以BCB酮11a和丙烯腈12a作為模板底物進行反應嘗試和條件篩選（Table 1）。當使用11a (1 equiv.)，12a (2.5 equiv.)，SmI2 (20 mol%)在THF (0.2 M)中，-10 °C反應15分鐘可以以82%的核磁產(chǎn)率實現(xiàn)BCH酮13a的合成（Table 1，entry 7）。值得注意的是，利用富電子烯烴（如，1-己烯、苯乙烯、苯乙炔）是不能實現(xiàn)此轉(zhuǎn)化的（Table 1，entry 9）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

在確定了最優(yōu)反應條件后，作者對此轉(zhuǎn)化中BCB酮11的底物范圍進行了探索（Table 2）。實驗結(jié)果表明，一級烷基取代的酮（13a-13h）以及具有更大位阻的二級和三級烷基取代的酮（13i-13t）均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以67-99%的產(chǎn)率實現(xiàn)BCH酮產(chǎn)物的合成。此外，BCB酮在第二個橋頭位置連有烷基取代時也可兼容，以43-100%的產(chǎn)率得到1,2,4-三取代BCHs 13u-13w的合成。值得注意的是，此體系可以兼容芳基溴（13g）、烷基溴（13h）以及氰基，通常來講此類基團在SmI2參與的合成環(huán)化中會被還原。對于利用藥物衍生的復雜酮，如naproxen、ibuprofen、oleic acid亦可順利經(jīng)歷烯烴的插入，得到13z（99%）、13aa（88%）、13ab（84%）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

隨后，作者對烯烴的兼容性進行了考察（Table 3）。實驗結(jié)果表明除了丙烯腈以外，丙烯酸酯（13ac-13aq）、烯基砜（13ar-13at）、烯基磺酸酯（13au）、五氟苯基烯基砜（13av）、烯基磺酰氟（13aw）、烯基磺酰胺（13ax）等均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以48-100%的產(chǎn)率實現(xiàn)相應的BCH酮產(chǎn)物的合成。值得注意的是，對于天然產(chǎn)物geraniol、menthol和vitamin E衍生的丙烯酸酯也可與11a發(fā)生偶聯(lián)，分別實現(xiàn)復雜BCHs產(chǎn)物13ay（89%），13az（87%），13aaa（40%）的合成。

（圖片來源：Nat. Chem.）

接下來，作者對此SmI2-催化的烯烴插入過程進行了計算研究，并排除了反應經(jīng)歷Lewis酸介導的反應過程（Fig. 2）。通過對催化過程中關(guān)鍵的斷鍵和成鍵過程探索，作者得出此轉(zhuǎn)化首先經(jīng)歷Sm(II)催化的單電子還原形成羰基自由基（ketyl radical）Int I（32.5 kcal mol–1）；隨后Int I經(jīng)歷過渡態(tài)TS1通過BCB開環(huán)（1.6 kcal mol–1）形成環(huán)丁基自由基中間體Int II；接下來，Int II通過過渡態(tài)TS2與烯烴發(fā)生自由基加成（7.9 kcal mol–1）得到穩(wěn)定的自由基中間體Int III，其可以經(jīng)歷與Sm(III)-烯醇結(jié)合（6.2 kcal mol–1），通過TS3得到新的羰基自由基中間體Int IV；最后，Int IV經(jīng)歷單電子轉(zhuǎn)移得到Sm(II)-13j。

（圖片來源：Nat. Chem.）

最后，作者將反應放大量至1.2 mmol規(guī)模仍可以以95%的產(chǎn)率實現(xiàn)13a的合成（Fig. 3a）。為了證明此轉(zhuǎn)化的實用性，作者利用13a進行了多樣性合成轉(zhuǎn)化（Fig. 3b）。首先，13a通過羰基和氰基選擇性還原分別以100%和39%的產(chǎn)率實現(xiàn)了14（NaBH4, EtOH, RT）和15（[RuCl2(p-cymene)]2, (CH2O)n, Tol–H2O, 90 °C）的合成。隨后，13a在堿性條件下的水解，通過反應時間的變換分別實現(xiàn)了酰胺16（KOH, EtOH–H2O, 90 °C, 4 h, 60%）和羧酸17（KOH, EtOH–H2O, 90 °C, 36 h, 93%）的合成。接下來，13a可以通過Baeyer–Villiger氧化以62%的產(chǎn)率實現(xiàn)酯19的合成。此外，利用13ac可以分別通過Baeyer–Villiger氧化和Beckmann重排過程得到酯18（42%）和酰胺20（72%），且20的結(jié)構(gòu)通過單晶衍射得到證實。為了進一步展示BCH酮作為中間體實現(xiàn)具有藥用價值的BCHs的應用潛力，作者制備了一種廣譜抗菌藥物酞磺胺噻唑（phthalylsulfathiazole）21的飽和烴類似物BCH 25，其中BCH部分模擬了藥物分子內(nèi)的鄰位二取代苯結(jié)構(gòu)單元（Fig. 3c）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

總結(jié)

曼徹斯特大學David J. Procter課題組發(fā)展了SmI2-催化缺電子烯烴與雙環(huán)[1.1.0]丁基酮的分子間偶聯(lián)反應，實現(xiàn)了一系列用其它方法難以獲得的取代雙環(huán)[2.1.1]己烷的合成。反應對一系列烯烴和BCB酮均具有良好的適用性并可以兼容多種復雜天然產(chǎn)物和藥物分子。此外，產(chǎn)物BCH酮還可以實現(xiàn)多樣合成轉(zhuǎn)化，包括實現(xiàn)了廣譜抗菌劑酞磺胺噻唑的飽和烴類似物的合成，證明了此轉(zhuǎn)化具有重要的應用價值。

文獻詳情：

Soumitra Agasti, Frédéric Beltran, Emma Pye, Nikolas Kaltsoyannis, Giacomo E. M. Crisenza, David J. Procter*. A catalytic alkene insertion approach to bicyclo[2.1.1]hexane bioisosteres. Nat. Chem. 2023 , https://doi.org/10.1038/s41557-023-01135-y.