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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

含有橋接三環(huán)骨架的倍半萜烯天然產(chǎn)物具有廣泛的功能性和抗菌、抗病毒生物活性（Scheme 1A）。因此，發(fā)展其高效合成方法受到了化學(xué)家們的廣泛關(guān)注。例如，Shibata課題組發(fā)展了銠催化1,5-二烯炔的對映選擇性分子內(nèi)(2+2+2)環(huán)加成反應(yīng)實現(xiàn)了橋接三環(huán)骨架的的構(gòu)建（Scheme 1B）。盡管反應(yīng)實現(xiàn)了良好的對映選擇性控制，但是反應(yīng)結(jié)果取決于烯烴端位的取代基性質(zhì)。此外，其僅報道了一例碳橋聯(lián)的底物參與反應(yīng)，這限制了其在重要的倍半萜烯天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用。近些年，P. Andrew Evans課題組報道了一系列銠催化ACPs（alkylidenecyclopropanes）連接的炔烴或聯(lián)烯的半分子間[(3+2)+2]碳環(huán)化反應(yīng)，實現(xiàn)了多種雙環(huán)產(chǎn)物的合成（Scheme 1C）。其中，非手性的ACP（R1 = H）作為形式上的三碳炔烴等價物提供了出色的非對映選擇性控制。然而，在連接的ACP上引入立體中心（e.g., R1 = Me）會導(dǎo)致很差的非對映控制，更重要的是該過程甚至不適用于活化的外源烯烴（Scheme 1C）。最近，加拿大女王大學(xué)P. Andrew Evans課題組報道了銠催化ACP連接的1,4-二烯烴1的非對映選擇性分子內(nèi)(3+2+2)碳環(huán)化反應(yīng)，實現(xiàn)了一系列橋接三環(huán)骨架2的合成。此外，當(dāng)使用ACP連接的1,5-二烯烴反應(yīng)時，還可以得到橋接三環(huán)骨架3（Scheme 1D）。值得注意的是，此轉(zhuǎn)化在非對映選擇性轉(zhuǎn)化方面展現(xiàn)了突出的優(yōu)勢，以此為關(guān)鍵策略，還可實現(xiàn)倍半萜烯類天然產(chǎn)物(+)-Zizaene的不對稱全合成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者選擇ACP 1a作為模板底物對此銠催化的(3+2+2)碳環(huán)化反應(yīng)進行探索（Table 1）。通過一系列反條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用1a (1 equiv), 5 mol % [Rh(COD)Cl]2, 20 mol% PPh3, 在p-xylene (0.05 M)中，120 °C反應(yīng)可以以92%的產(chǎn)率, 良好的非對映選擇性（dr ≥19:1）得到(3+2+2)碳環(huán)化產(chǎn)物2a（Table 1, entry 3）。此外，當(dāng)使用20 mol% P(OPh)3作配體時，仍可以以91%的產(chǎn)率得到2a（dr ≥19:1）（Table 1, entry 10）。由此表明反應(yīng)的決速步不受配體性質(zhì)的影響。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物適用范圍進行了探索（Table 2）。實驗結(jié)果表明不同取代的氮橋連、碳橋連以及氧橋連的1,4-二烯烴底物均可兼容，以70-95%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的三環(huán)產(chǎn)物2a-2i。此外，該轉(zhuǎn)化還兼容額外引入的角甲基，使中間體具有三個新的季碳中心，并得到相應(yīng)的產(chǎn)物2j-2o （52-83%）。遺憾的是，含有角甲基的氧橋連的底物在反應(yīng)中會發(fā)生降解從而得到復(fù)雜的混合物。而對于ACP連接的1,5-二烯烴同樣可以順利經(jīng)歷此分子內(nèi)碳環(huán)化過程，以41-88%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的三環(huán)產(chǎn)物3p-3t, 3v-3x。遺憾的是，可能是由于立體位阻的影響，芳基取代的氧橋連底物僅僅得到了痕量產(chǎn)物3u。整體來講，此轉(zhuǎn)化提供了一種簡便的方法，在一次操作中高非對映選擇性的實現(xiàn)了含有多達3個立體中心的橋接三環(huán)骨架的合成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述實驗結(jié)果和文獻報道，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應(yīng)機理（Scheme 2）。首先，ACP 1與Rh(I)發(fā)生氧化加成得到四元環(huán)Rh(III)中間體A。隨后，A經(jīng)歷重排得到的Rh(III) TMM（trimethylenemethane）絡(luò)合物與1,1-二取代烯烴的近端配位得到中間體B。接下來，TMM絡(luò)合物經(jīng)歷1,2-插入得到烯丙基金屬環(huán)中間體C。另一個端烯配位促使發(fā)生2,1-插入到更具親核性的Rh-C鍵得到中間體D。最后，D通過C(sp3)-Rh-allyl還原消除得到三環(huán)產(chǎn)物2或3并再生Rh(I)催化劑。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Zizaene-類型的天然產(chǎn)物對香料類產(chǎn)品非常重要，其三環(huán)[6.2.1.01,5]十一烷骨架的合成由于具有很大的挑戰(zhàn)而引起了合成化學(xué)家們的極大關(guān)注。因此，為了進一步探索銠催化(3+2+2)碳環(huán)化反應(yīng)的應(yīng)用價值，作者利用其作為關(guān)鍵步驟，首次實現(xiàn)了(+)-zizaene 12的不對稱全合成（Scheme 3）。實現(xiàn)這一過程的關(guān)鍵是如何控制環(huán)加成反應(yīng)中四個立體中心的相對構(gòu)型。首先，作者利用商業(yè)可得的(S)-(?)-citronellal 4通過二溴化（90%）和消除（74%）以良好的產(chǎn)率實現(xiàn)烯炔5的合成。隨后，5中的烯烴經(jīng)歷臭氧化以67%的產(chǎn)率得到醛6，并通過Wittig烯烴化得到ACP 7（78%）。接下來，7通過銦介導(dǎo)端炔的烯丙基化反應(yīng)以84%的產(chǎn)率得到8。而利用8通過作者發(fā)展的碳環(huán)化反應(yīng)與環(huán)外烯烴的氧化斷裂過程串聯(lián)以51%的產(chǎn)率，良好的非對映選擇性（dr≥19:1）實現(xiàn)酮9的克級規(guī)模合成。接著，作者利用9通過Eschenmoser亞甲基化與還原烷基化實現(xiàn)了具有挑戰(zhàn)性含有偕二甲基酮骨架的分子11的合成。最后，11通過一步Peterson烯烴化反應(yīng)以54%的產(chǎn)率實現(xiàn)了(+)-zizaene 12的合成。至此，作者利用商業(yè)可得的起始原料通過10步實現(xiàn)了(+)-zizaene 12的全合成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

P. Andrew Evans課題組報道了銠催化ACP連接的1,4-二烯烴或1,5-二烯烴的分子內(nèi)(3+2+2)碳環(huán)化反應(yīng)，實現(xiàn)了一系列橋接三環(huán)骨架的合成。此轉(zhuǎn)化底物適用性廣泛，為構(gòu)建具有多于三個季碳中心的橋接三環(huán)化合物提供了一種新的途徑。值得注意的是，作者利用簡單易得的起始原料，通過10步合成即實現(xiàn)了倍半萜烯類天然產(chǎn)物(+)-Zizaene的不對稱全合成，證明了此轉(zhuǎn)化的實用價值。

文獻詳情：

Yu Zhu, Jie Zheng, P. Andrew Evans*, Intramolecular Rhodium-Catalyzed [(3+2+2)] Carbocyclization Reactions with Dienylidenecyclopropanes: A Concise and Stereoselective Total Synthesis of the Sesquiterpene (+)-Zizaene. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.2c10923