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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

對(duì)映體富集的α-三級(jí)胺是藥物和天然產(chǎn)物中的一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)單元（Figure 1A）。雖然它們可以使用手性助劑進(jìn)行制備，但催化不對(duì)稱方法尚不成熟。同時(shí)，三級(jí)硝基烷烴也可通過(guò)硝基的還原，合成相應(yīng)的三級(jí)胺。因此，立體選擇性制備三級(jí)硝基烷烴的方法非常有吸引力，但仍不發(fā)達(dá)，通常涉及過(guò)渡金屬催化的烯丙基烷基化或有機(jī)催化的Michael加成和Aza-Henry反應(yīng)。此外，二級(jí)硝基化合物（nitronates）與烷基鹵化物的C-烷基化是構(gòu)建全取代硝基烷烴的一個(gè)潛在的策略，但由于競(jìng)爭(zhēng)性的O-烷基化易形成羰基副產(chǎn)物。目前，化學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，具有特定缺電子親電試劑的單電子轉(zhuǎn)移（SET）機(jī)理，有利于進(jìn)行C-烷基化反應(yīng)。Watson課題組通過(guò)自由基機(jī)理實(shí)現(xiàn)了一系列通用的過(guò)渡金屬催化（Cu或Ni）硝基化合物與簡(jiǎn)單烷基鹵化物親電試劑的C-烷基化反應(yīng)。隨后，Watson課題組報(bào)道了一種鎳催化一級(jí)硝基化合物的不對(duì)稱C-烷基化反應(yīng)，合成了對(duì)映體富集的二級(jí)硝基烷烴。然而，對(duì)于通過(guò)硝基化合物與烷基鹵化物進(jìn)行的不對(duì)稱C-烷基化構(gòu)建三級(jí)硝基烷烴的方法，目前尚未有相關(guān)的報(bào)道。作者設(shè)想，酶是否能夠催化硝基化合物進(jìn)行不對(duì)稱C-烷基化反應(yīng)以生成三級(jí)硝基烷烴。與酶催化相關(guān)的高度選擇性和進(jìn)化性，使其成為一種具有吸引力的策略。盡管在各種生物催化的共軛加成或Henry反應(yīng)中使用了硝基化合物作為親核試劑，但沒(méi)有一種方法能夠構(gòu)建手性三級(jí)硝基烷烴。值得注意的是，天然酶不能夠催化硝基烷烴與烷基鹵化物的C-烷基化反應(yīng)。因此，作者設(shè)想，需要一種非天然的催化機(jī)理來(lái)應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)。2022年，Hyster課題組（Nature 2022, 610, 302.）報(bào)道了黃素依賴性“烯”還原酶（EREDs）可以催化烷基鹵化物和硝基烷烴之間的不對(duì)稱交叉親電偶聯(lián)（XEC）。該反應(yīng)涉及烷基自由基的形成，可與硝基化合物反應(yīng)形成硝基陰離子。酶介導(dǎo)的裂解（mesolytic cleavage）形成一個(gè)三級(jí)自由基，可以通過(guò)氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）立體選擇性地淬滅。近日，美國(guó)康奈爾大學(xué)Todd K. Hyster課題組報(bào)道了一種有助于硝基自由基陰離子氧化以合成三級(jí)硝基烷烴的酶的鑒定和進(jìn)化（Figure 1B）。烷基鹵化物1的光誘導(dǎo)還原可生成烷基自由基4，可與原位生成的硝基化合物5反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)C-C鍵的立體選擇性構(gòu)建，生成硝基陰離子6，6可通過(guò)單電子氧化終止，獲得所需的C-烷基化的硝基烷烴產(chǎn)物3。首先，作者以α-氯代酰胺1a與(2-硝基丙基)苯2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Figure 1C）。當(dāng)GkOYE作為催化劑，Tricine作為緩沖液（100 mM，pH 9.0），DMSO作為助溶劑，可在青色LED照射下室溫反應(yīng)24 h，可以56%的收率得到硝基烷烴產(chǎn)物3a，er為78:22。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進(jìn)一步提高反應(yīng)的效率，作者進(jìn)行了蛋白質(zhì)工程（Figure 2）。研究表明，當(dāng)使用三重突變體（D73C/A104H/Y264W，即GkOYE-G7）時(shí)，可獲得96%收率與96:4 er的產(chǎn)物3a。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 3）。研究表明，一系列不同取代的硝基烷烴，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a與7-31，收率為19-98%，er為50:50-96:4。同時(shí)，三級(jí)酰胺、α-鹵代酮、α-鹵代酯或砜，也是合適的底物，獲得應(yīng)的產(chǎn)物32-37，收率為33-97%，er為50:50-91:9。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對(duì)酶控反應(yīng)性進(jìn)行了研究（Figure 4）。研究表明，當(dāng)使用GkOYE-G7催化體系時(shí)，反應(yīng)可進(jìn)行相應(yīng)的C-烷基化反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物39a-43a，收率為65-92%，er為96:4-99:1，a:b為25:1->50:1。當(dāng)使用CsER催化體系時(shí)，反應(yīng)還可進(jìn)行相應(yīng)的不對(duì)稱交叉親電偶聯(lián)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物39b-43b，收率為82-93%，er為95:5-99:1，b:a為27:1->50:1。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者以GkOYE-G7作為生物催化劑，通過(guò)將氫化物轉(zhuǎn)移機(jī)理（天然催化活性）與光氧化還原自由基機(jī)理（非天然催化活性）相結(jié)合，可實(shí)現(xiàn)一系列硝基烯烴的烷基化反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a、9、14、20、22和23，收率為86-96%，er為92:8-96:4（Figure 5A）。其次，3a可通過(guò)進(jìn)一步的還原，可以65%的收率獲得胺化產(chǎn)物45，er為96:4（Figure 5B）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究（Figure 6）。首先，GkOYE-G7在tricine緩沖液中于青色光照射下，通過(guò)UV-vis光譜監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)形成了FMNhq（flavin hydroquinone）和FMNsq（flavin semiquinone）的混合物（Figure 6A）。1a與2a在無(wú)光的條件下，未能發(fā)生反應(yīng)，表明了基態(tài)FMNsq和基態(tài)FMNhq均不負(fù)責(zé)自由基的引發(fā)。同時(shí)，基態(tài)FMNhq、基態(tài)或激發(fā)態(tài)FMNhq均不能作為還原劑。通過(guò)進(jìn)一步的研究表明，電荷轉(zhuǎn)移（CT）配合物物負(fù)責(zé)α-氯代酰胺1a的還原（Figure 6B）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

美國(guó)康奈爾大學(xué)Todd K. Hyster課題組報(bào)道了一種光酶催化硝基烷烴的不對(duì)稱C-烷基化反應(yīng)      ，合成了一系列手性三級(jí)硝基烷烴。其中，該反應(yīng)通過(guò)工程化的ERED（GkOYE-G7）實(shí)現(xiàn)，其特征是通過(guò)對(duì)映匯聚性Csp3-Csp3鍵的形成實(shí)現(xiàn)了四取代中心的構(gòu)建。雖然進(jìn)化的GkOYE-G7對(duì)催化硝基烷烴的C-烷基化表現(xiàn)出高度的專一性，但其仍保留了天然的還原反應(yīng)性，通過(guò)一種獨(dú)特的單酶雙機(jī)理串聯(lián)反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)了從易得的硝基烯烴合成手性三級(jí)硝基烷烴，該策略還解決了過(guò)渡金屬催化硝基烷烴不對(duì)稱C-烷基化中的長(zhǎng)期挑戰(zhàn)，擴(kuò)大了生物催化的邊界。

文獻(xiàn)詳情：

Haigen Fu, Tianzhang Qiao, Jose M. Carceller, Samantha N. MacMillan, Todd K. Hyster*. Asymmetric C?Alkylation of Nitroalkanes via Enzymatic Photoredox Catalysis. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.2c12197