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環(huán)加成反應(yīng)是化學(xué)合成中應(yīng)用最廣泛的反應(yīng)之一，可以有效實現(xiàn)雜環(huán)、螺環(huán)和橋環(huán)的手性構(gòu)筑，其機(jī)理研究和結(jié)果預(yù)測是伍德沃德-霍夫曼規(guī)則和前沿軌道理論的重要成就?；瘜W(xué)家們開發(fā)了多種金屬和小分子催化劑，用于催化環(huán)加成反應(yīng)及其區(qū)域、立體選擇性的調(diào)控。自然界通過各種酶來實現(xiàn)這些環(huán)化反應(yīng)，包括催化協(xié)同4+2環(huán)化的Diels-Alderases，但具有2+2環(huán)化酶活性的生物合成酶還沒有被發(fā)現(xiàn)。 

在前期的研究工作中，劉文課題組發(fā)現(xiàn)了兩步完全酶依賴的協(xié)同4+2環(huán)化反應(yīng)，負(fù)責(zé)手性萘環(huán)和螺環(huán)的形成，用于吡咯吲哚霉素五環(huán)剛性骨架的構(gòu)筑，為證實Diels-Alderase的天然存在提供了有力的證據(jù)（J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 17342-17345；Nat. Chem. Biol., 2015, 11, 259-265）。劉文課題組與潘李鋒課題組和K. N. Houk課題組合作，基于晶體結(jié)構(gòu)和化學(xué)計算對相應(yīng)酶促反應(yīng)的協(xié)同發(fā)生機(jī)制進(jìn)行了探究和驗證（Cell Chem. Biol., 2016, 23, 352-360；Cell. Chem. Biol. 2018, 25, 718-727；J. Am. Chem. Soc. 2020, 142 , 20232-20239；J. Am. Chem. Soc. 2022, 144 , 5099-5107）。在本研究中，作者在吡咯孢素（吡咯吲哚霉素的結(jié)構(gòu)類似物）的生物合成途徑中發(fā)現(xiàn)了一個負(fù)責(zé)手性螺環(huán)形成的新型環(huán)加成酶。該酶為一類β-桶狀折疊的環(huán)化酶，不依賴光的激活，當(dāng)以咯吲哚霉素中間體作為底物時，除了exo-和endo-4+2加成產(chǎn)物以外，還產(chǎn)生了exo-2+2加成產(chǎn)物。利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)和計算化學(xué)的手段，作者解析了該酶催不同環(huán)加成反應(yīng)、實現(xiàn)區(qū)域和立體選擇性調(diào)控的分子機(jī)制，推導(dǎo)并驗證了經(jīng)由雙自由基中間體、產(chǎn)生熱力學(xué)上有利的4+2和動力學(xué)上有利的2+2產(chǎn)物的反應(yīng)過程。通過定向進(jìn)化，作者對該酶的化學(xué)和立體選擇性進(jìn)行了精準(zhǔn)調(diào)控，獲得了分別催化exo-4+2、endo-4+2及exo-2+2單一環(huán)加成反應(yīng)的突變蛋白。 

圖 β-桶狀蛋白催化的競爭性2+2/4+2環(huán)加成反應(yīng)及基于選擇性調(diào)控的定向進(jìn)化

該研究報道了罕見的非光激活的酶促2+2環(huán)加成反應(yīng)，提供了一個通過酶與底物共進(jìn)化的過程改善催化選擇性和酶活性的范例。論文的第一作者是王洪波、鄒一可、李淼和湯志軍，通訊作者是劉文、潘李鋒和Ken. N. Houk。該工作得到科技部、國家自然科學(xué)基金委、中科院及上海市科委等基金的支持。