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環(huán)加成反應(yīng)是化學(xué)合成中應(yīng)用最廣泛的反應(yīng)之一，可以有效實現(xiàn)雜環(huán)、螺環(huán)和橋環(huán)的手性構(gòu)筑，其機理研究和結(jié)果預(yù)測是伍德沃德-霍夫曼規(guī)則和前沿軌道理論的重要成就?；瘜W(xué)家們開發(fā)了多種金屬和小分子催化劑，用于催化環(huán)加成反應(yīng)及其區(qū)域、立體選擇性的調(diào)控。自然界通過各種酶來實現(xiàn)這些環(huán)化反應(yīng)，包括催化協(xié)同4+2環(huán)化的Diels-Alderases，但具有2+2環(huán)化酶活性的生物合成酶還沒有被發(fā)現(xiàn)。 

在前期的研究工作中，劉文課題組發(fā)現(xiàn)了兩步完全酶依賴的協(xié)同4+2環(huán)化反應(yīng)，負責(zé)手性萘環(huán)和螺環(huán)的形成，用于吡咯吲哚霉素五環(huán)剛性骨架的構(gòu)筑，為證實Diels-Alderase的天然存在提供了有力的證據(jù)（J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 17342-17345；Nat. Chem. Biol., 2015, 11, 259-265）。劉文課題組與潘李鋒課題組和K. N. Houk課題組合作，基于晶體結(jié)構(gòu)和化學(xué)計算對相應(yīng)酶促反應(yīng)的協(xié)同發(fā)生機制進行了探究和驗證（Cell Chem. Biol., 2016, 23, 352-360；Cell. Chem. Biol. 2018, 25, 718-727；J. Am. Chem. Soc. 2020, 142 , 20232-20239；J. Am. Chem. Soc. 2022, 144 , 5099-5107）。在本研究中，作者在吡咯孢素（吡咯吲哚霉素的結(jié)構(gòu)類似物）的生物合成途徑中發(fā)現(xiàn)了一個負責(zé)手性螺環(huán)形成的新型環(huán)加成酶。該酶為一類β-桶狀折疊的環(huán)化酶，不依賴光的激活，當(dāng)以咯吲哚霉素中間體作為底物時，除了exo-和endo-4+2加成產(chǎn)物以外，還產(chǎn)生了exo-2+2加成產(chǎn)物。利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)和計算化學(xué)的手段，作者解析了該酶催不同環(huán)加成反應(yīng)、實現(xiàn)區(qū)域和立體選擇性調(diào)控的分子機制，推導(dǎo)并驗證了經(jīng)由雙自由基中間體、產(chǎn)生熱力學(xué)上有利的4+2和動力學(xué)上有利的2+2產(chǎn)物的反應(yīng)過程。通過定向進化，作者對該酶的化學(xué)和立體選擇性進行了精準調(diào)控，獲得了分別催化exo-4+2、endo-4+2及exo-2+2單一環(huán)加成反應(yīng)的突變蛋白。 

圖 β-桶狀蛋白催化的競爭性2+2/4+2環(huán)加成反應(yīng)及基于選擇性調(diào)控的定向進化

該研究報道了罕見的非光激活的酶促2+2環(huán)加成反應(yīng)，提供了一個通過酶與底物共進化的過程改善催化選擇性和酶活性的范例。論文的第一作者是王洪波、鄒一可、李淼和湯志軍，通訊作者是劉文、潘李鋒和Ken. N. Houk。該工作得到科技部、國家自然科學(xué)基金委、中科院及上海市科委等基金的支持。