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利用CO2合成雜環(huán)化合物是一個(gè)充滿活力的研究領(lǐng)域，它可以將廉價(jià)的碳試劑固定為具有合成價(jià)值的中間體和產(chǎn)物。在藥物開發(fā)中，環(huán)氨基甲酸酯是一類極具吸引力的中間體，在構(gòu)建具有生物活性的骨架中有重要作用。此外，化學(xué)家最近還發(fā)現(xiàn)了五元環(huán)氨基甲酸酯作為單體用于開環(huán)聚合合成聚氨酯的潛力。苯并噁嗪-2-酮類衍生物是一類特殊的環(huán)氨基甲酸酯，這類骨架經(jīng)常在Droxicam等藥物分子中發(fā)現(xiàn)，在藥物化學(xué)領(lǐng)域具有重要意義。對(duì)于苯并噁嗪-2-酮直接催化方法的設(shè)計(jì)和開發(fā)仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。除了1,3-氨基醇、1,3-二鹵烷和相關(guān)前體以及1-氨基-3-氯丙烷-2-醇衍生物的化學(xué)計(jì)量轉(zhuǎn)化外，在50 bar下使用犧牲丁腈作為水清除劑的方式利用CeO2促進(jìn)這些化合物的形成是可行的。另外，以NIS為基礎(chǔ)，在CO2存在下活化烯丙基胺可以高對(duì)映選擇性地合成六元環(huán)氨基甲酸酯。值得注意的是，Yamada課題組報(bào)導(dǎo)了在Ag-催化下通過(guò)2-烷基苯胺和CO2合成苯并噁嗪-2-酮。作者此前的工作展示了1,2-烷基二醇的用途：在與CO2結(jié)合后，首先形成α-烷基二醇碳酸酯，然后在分子內(nèi)發(fā)生醇誘導(dǎo)的異構(gòu)化，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為酮環(huán)碳酸酯。受到這種串聯(lián)過(guò)程的啟發(fā)，作者提出一種合成該類產(chǎn)物的新概念。該方法首先應(yīng)生成五元環(huán)碳酸酯，然后由N-親核試劑進(jìn)攻重排形成六元環(huán)氨基甲酸酯。該方法顯著擴(kuò)大了苯并噁嗪-2-酮的范圍和合成用途。另外，從廉價(jià)易得的碳試劑中獲得更廣泛的基于CO2的雜環(huán)化合物將進(jìn)一步促進(jìn)新的生物活性化合物的設(shè)計(jì)與合成。

圖1. 研究背景（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）基于此前炔烴-1,2-二醇成功轉(zhuǎn)化為環(huán)狀碳酸鹽，作者認(rèn)為，通過(guò)用胺取代其中一個(gè)羥基，在加入CO2時(shí)有利于半氨基甲酸酯的生成，作者猜測(cè)這類活潑中間體很容易與炔反應(yīng)直接形成五元或六元環(huán)氨基甲酸酯。但起初對(duì)于反應(yīng)條件的篩選沒(méi)有得到環(huán)氨基甲酸酯，相反，優(yōu)先以80%的收率生成吡咯A。這一結(jié)果表明，胺對(duì)CO2的活化不能與熱力學(xué)上有利的五元環(huán)形成相競(jìng)爭(zhēng)。各種反應(yīng)條件和催化劑的篩選并沒(méi)有引發(fā)六元環(huán)氨基甲酸酯產(chǎn)物的形成，但意外地發(fā)現(xiàn)2,2'-雙吲哚林-3,3'-二酮D作為反應(yīng)的主要產(chǎn)物，最高產(chǎn)率為30%。最后，作者對(duì)底物進(jìn)行改動(dòng)(E)，將二級(jí)醇改為三級(jí)醇，提高了在-OH基團(tuán)活化CO2時(shí)通過(guò)Thorpe-Ingold效應(yīng)關(guān)環(huán)的概率。

圖2. 條件篩選一（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）      

在一系列嘗試后，作者確定反應(yīng)的最佳條件為Ag2CO3(1.5 mol%)、PPh3(6 mol%)、CO2(20 bar)且乙腈為溶劑時(shí)在室溫下反應(yīng)24 h可以84%產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物1a。

圖3. 條件篩選二（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者在最優(yōu)條件下進(jìn)行底物拓展。首先，作者對(duì)苯環(huán)取代基的適用范圍進(jìn)行探索。不同種類和位置的鹵素取代的苯并噁嗪-2-酮(1b-1d, 1f和1g)收率最高達(dá)65%，且延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間和適當(dāng)升高反應(yīng)溫度利于某些反應(yīng)的進(jìn)行。苯基取代底物1e(68%)和萘環(huán)底物1h(63%)同樣可以順利反應(yīng)。鄰位取代的芳環(huán)(1i和1j)也是可行的，底物轉(zhuǎn)化率高和收率良好(51-76%)。

圖4. 底物拓展一（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下來(lái)是對(duì)R2范圍的探究。芳基取代產(chǎn)物2a產(chǎn)率為40%，烷基取代產(chǎn)物(2b-2h)的產(chǎn)率為34-56%。R2的空間位阻對(duì)反應(yīng)結(jié)果有著關(guān)鍵作用，這可能解釋了為什么2a(40%)和2h(32%)的產(chǎn)率相對(duì)較低。末端烯烴(2e)和環(huán)庚基(2h)取代的底物同樣適用，產(chǎn)率分別為52%和44%。當(dāng)R2中含有雜環(huán)時(shí)為觀察到產(chǎn)物，這可以解釋為，雜原子與Ag配位阻止了關(guān)鍵的炔活化步驟，從而導(dǎo)致催化劑失活。

圖5. 底物拓展二（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者通過(guò)引入酰基取代基來(lái)改變底物中的N-基團(tuán)。N-乙?；漠a(chǎn)物3a的產(chǎn)率為53%，更復(fù)雜的?；?3b和3c)的產(chǎn)率為53%和56%。較大位阻N-酰基需要使用更高的反應(yīng)溫度/壓力和更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，如3d (56%，72 h, 50oC)，3e (84%，50 bar, 75oC)和3f(62%，75oC)。

圖6. 底物拓展三（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

結(jié)合前人的工作和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者基于底物G對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探究。作者設(shè)想的反應(yīng)機(jī)理遵循一個(gè)串聯(lián)過(guò)程，首先是五元環(huán)碳酸酯的生成，然后通過(guò)N-親核試劑對(duì)Ag活化的環(huán)碳酸酯進(jìn)攻，最終生成六元環(huán)氨基甲酸酯。前人的工作顯示相對(duì)缺電子的PPh3可以最大程度地提高Ag+對(duì)炔的活化電位。而N取代基的大小對(duì)于第二步的動(dòng)力學(xué)非常重要。為驗(yàn)證這一假設(shè)，作者進(jìn)行了一系列對(duì)照實(shí)驗(yàn)。當(dāng)反應(yīng)條件為室溫時(shí)，24 h后未觀察到G反應(yīng)。當(dāng)溫度提高到50 ℃時(shí)，產(chǎn)物H產(chǎn)率為79%。1H-NMR和IR的結(jié)果顯示反應(yīng)生成了α-烷基碳酸酯，這可以通過(guò)X-射線晶體學(xué)分析得到證實(shí)。作者設(shè)想的六元環(huán)碳酸酯3f是在75 oC下生成的，因此作者想確定H是否可以通過(guò)Ag催化劑轉(zhuǎn)化為3f。在Ag2CO3/PPh3存在的情況下，在82 oC處理H會(huì)緩慢地轉(zhuǎn)化為3f(收率35%)。在沒(méi)有催化劑的情況下重復(fù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似。這表明Ag催化劑沒(méi)有參與第二步。另外，雖然第二步可以通過(guò)增加N-取代基的位阻來(lái)減慢，但第一步也容易受到位阻的影響。當(dāng)1a中的-Me被-tBu (I)取代時(shí)，即使將溫度提高到60 oC，也沒(méi)有觀察到任何反應(yīng)。這與作者串聯(lián)過(guò)程的機(jī)理假設(shè)很吻合，串聯(lián)過(guò)程提供了獨(dú)特的擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物，從而產(chǎn)生新的藥物分子。

圖7. 機(jī)理實(shí)驗(yàn)（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）      

總結(jié)

Arjan W. Kleij課題組利用廉價(jià)的CO2為碳源提出了一個(gè)全新概念的串聯(lián)合成路線，以合成1,4-二氫- 2h -1,3-苯并噁嗪-2-酮，具有良好的適用范圍。該方法利用獨(dú)特的Ag活化方式，經(jīng)歷五元碳酸酯中間體后與N-親核試劑作用得到目標(biāo)產(chǎn)物六元氨基甲酸酯。這一新概念可用于藥物相關(guān)化合物庫(kù)的快速擴(kuò)展，從而為藥物發(fā)現(xiàn)提供新的可能。

文獻(xiàn)詳情：

Xuetong Li, Jordi Benet-Buchholz, Eduardo C. Escudero-Adán, Arjan W. Kleij*. Silver-Mediated Cascade Synthesis of Functionalized 1,4-dihydro-2H-Benzo-1,3-Oxazin-2-Ones from Carbon Dioxide. Angew. Chem. Int. Ed. 2023