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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

從頭合成在藥物發(fā)現(xiàn)和材料科學(xué)中至關(guān)重要，但后期多樣化方法能夠?qū)ζ溥M(jìn)行相應(yīng)的補充。自然界中普遍存在的一種后期修飾是異戊烯基化（prenylation），即類異戊烯衍生物（isoprenoid）向生物分子的基團(tuán)轉(zhuǎn)移，范圍從蛋白質(zhì)到次級代謝產(chǎn)物（Figure 1）。在大多數(shù)情況下，親脂修飾使其次級代謝產(chǎn)物的效力增強，這被認(rèn)為是類異戊烯基團(tuán)的疏水、π-π相互作用和細(xì)胞膜束縛能力的結(jié)果。雖然異戊烯基化可以提高異戊烯基化天然產(chǎn)物的生物活性，但高度親脂性標(biāo)簽會降低生物利用度、血漿吸收，并對藥物運輸、分布和代謝產(chǎn)生不利的影響。因此，對異戊烯基團(tuán)進(jìn)行可行且普遍的后期C-H官能團(tuán)化，能夠改善異戊烯基化天然產(chǎn)物的關(guān)鍵藥代動力學(xué)特性，以及優(yōu)化物理化學(xué)藥物特性和促進(jìn)構(gòu)效關(guān)系探索的潛力，將是非常有意義的。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

前期，化學(xué)家們開發(fā)了多種異戊烯衍生物的C-H官能團(tuán)化反應(yīng)的方法（Figure 2）。例如，Romo與Sharpless課題組實現(xiàn)了異戊烯衍生物中烯丙基位的直接后期C-H官能團(tuán)化反應(yīng)，但存在位點選擇性低、化學(xué)選擇性低或存在過度氧化的風(fēng)險（Figures 2a-2b）。同時，化學(xué)家們還提出了一種可替代的和概念上不同的策略，該策略使用烯基鍵作為合成手柄，并通過交叉復(fù)分解（CM）實現(xiàn)了形式C-H鍵的活化，但常需茍刻的反應(yīng)條件（Figure 2c），并形成了反應(yīng)性的Michael受體（Figure 2d）。為了解決上述挑戰(zhàn)，Tibor Soós與Imre Pápai課題組考慮了在CM反應(yīng)中引入isosteric氧雜環(huán)丁烷和氮雜環(huán)丁烷單元的可能性（Figure 2f），因為這兩種四元雜環(huán)單元最近已成為藥物開發(fā)中的流行骨架，并被用作極性偕-二甲基替代物。然而，對于富電子和高度取代的烯烴之間進(jìn)行CM的方法，仍有待進(jìn)一步探索。2006年，Howell課題組（Org. Lett. 2006, 8, 2139.）研究表明，氧雜環(huán)丁烷和氮雜環(huán)丁烷衍生物的環(huán)外張力C=O或C=C鍵能夠增強反應(yīng)性，包括缺電子烯烴衍生物的CM反應(yīng)（Figure 2e）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以異戊烯化的茴香醚1作為模型底物，對幾種富電子的四元雜環(huán)化合物進(jìn)行了篩選（Figure 3）。當(dāng)以Ru-I作為催化劑，在DCM溶劑中40 ^oC反應(yīng)16 h，僅當(dāng)使用N-Boc保護(hù)的3-亞甲基氮雜環(huán)丁烷3為底物時，可以30%的收率得到產(chǎn)物2。為了進(jìn)一步提高反應(yīng)的收率，作者對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化（Table 1）。當(dāng)以Ru-II作為催化劑，在DCM溶劑中40 ^oC反應(yīng)16 h，可將反應(yīng)的收率提高至99%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者以氮雜環(huán)丁烷衍生物3為底物，對烯烴的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。研究表明，含有各種O-基Lewis堿官能團(tuán)的底物，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物6-12，收率為31-89%。然而，對于缺電子的三取代烯烴，未能發(fā)生反應(yīng)，如13和14。空間位阻較小的末端烯烴類似物，也是合適的底物，可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物15-16，收率為40-84%。富電子的末端烯烴，也是合適的底物，可以67%的收率得到產(chǎn)物17。值得注意的是，該策略還可用于結(jié)構(gòu)復(fù)雜分子的后期衍生化，如檸檬醛、(-)-α-紅沒藥醇、蛇床子素，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物18-20，收率為77-83%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者以氧雜環(huán)丁酮為底物，通過還原反應(yīng)，可獲得3-亞甲基氧雜環(huán)丁烷21（Figure 4a）。同時，以22和1為底物，通過串聯(lián)接力關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)（RCM）和交叉復(fù)分解反應(yīng)（CM），可合成氧雜環(huán)丁烷-異戊烯衍生物23（Figure 4b）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者以雙氧雜環(huán)丁烷衍生物22為底物，對烯烴底物的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 3）。研究表明，一系列異戊烯基底物和烯丙基底物，均可與22順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物23-29，收率為73-81%。在稍微修改的條件下，可以26%的收率得到香葉醇衍生物30。然而，N-異戊烯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的三氟乙酸鹽，未能發(fā)生反應(yīng)，如31。此外，該策略還可用于一些復(fù)雜天然產(chǎn)物的后期衍生化，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物32-38，收率為34-87%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，通過條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，一系列氧/氮雜環(huán)丁烷衍生物，均可與烯烴衍生物順利進(jìn)行交叉復(fù)分解反應(yīng)，獲得相應(yīng)的四取代產(chǎn)物39-47，收率為18-96%（Table 4）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者通過相關(guān)的DFT以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究（Figure 5）。首先，Ru-II與氧雜環(huán)丁烷22反應(yīng)，生成氧雜環(huán)丁烷衍生的Ru卡賓cat-L。cat-L通過分子內(nèi)交叉復(fù)分解反應(yīng)可進(jìn)行環(huán)戊烯（25）的消除，生成cat-ox配合物。上述過程，作為反應(yīng)的引發(fā)步驟（Figure 5a）。其次，根據(jù)相關(guān)的過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)分析（Figure 6），作者提出了兩種合理的催化循環(huán)過程。在第一種機(jī)理中（Figure 5b），催化活性Ru配合物cat-ox優(yōu)先與雙氧雜環(huán)丁烷22反應(yīng)，生成氧雜環(huán)丁烷二聚物45（涉及TS_dim，Figure 6a）和相應(yīng)的Ru卡賓cat-L。cat-L消除了揮發(fā)性環(huán)戊烯（25）（涉及TS_cp，Figure 6b），并且再生了cat-ox。盡管如此，異戊烯基底物1也可以與cat-ox反應(yīng)（cycle B），但預(yù)計副產(chǎn)物24的形成（涉及TS_pren，Figure 6c）在動力學(xué)和熱力學(xué)上都比直接形成的產(chǎn)物23更有利。最后，cat-R和45之間反應(yīng)（涉及TS_prod，Figure 6d），從而獲得產(chǎn)物23，并回收cat-ox。在第二種機(jī)理中（Figure 5c），cat-ox + 1→cat-R + 24（與cycle B中相同）。cat-R可與22反應(yīng)，生成中間體R-L（涉及TS_R-L，Figure 6e）。cat-ox和R-L反應(yīng)（涉及TS_prod′，Figure 6f），可生成產(chǎn)物23。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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