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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近年來，炔烴的C-H官能團化反應已成為構(gòu)建環(huán)狀骨架的一種有效的途徑。2013年，欒新軍課題組（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 17306.）報道了一種炔烴與鄰芳基苯酚的環(huán)化反應，合成了相應的螺環(huán)化產(chǎn)物（Scheme 1a）。沿著這條路線，使用游離胺（-NH₂）作為DG一直是一個緊迫的挑戰(zhàn)，并且仍然是當代的焦點領(lǐng)域。2013年，Miura課題組（Org. Lett. 2013, 15, 3990.）報道了聯(lián)苯胺的C-H烯基化反應，涉及Ru-催化游離-NH₂導向的C-H鍵活化的過程。2015年，欒新軍課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 15385.）報道了一種鈀催化聯(lián)苯胺的氧化環(huán)化反應（Scheme 1b）。最近，Reddy課題組集中于炔丙醇（PAs）的C-H官能團化反應的研究，這是因為羥基與過渡金屬催化劑的配位可使反應具有優(yōu)異的區(qū)域和化學選擇性（Scheme 1c）。通常，PAs作為兩個碳單位的合成子可進行形式[4+2]環(huán)化反應，而在一些脫水偶聯(lián)反應中，它們也可作為一個碳單位的合成子。此外，化學家們還報道了幾例利用羥基的氧實現(xiàn)了相應的[3+3]環(huán)化反應。近日，印度化學技術(shù)研究所Maddi Sridhar Reddy課題組報道了一種Pd-催化雙重C-H官能團化反應，涉及PAs中C≡C氧化斷裂的過程（Scheme 1d）。值得注意的是，這是PAs首次用作非對稱雙重C-H官能團化反應中雙官能團化試劑。此外，通過進一步條件的優(yōu)化，還可實現(xiàn)聯(lián)苯胺的雙重氧化環(huán)化反應，合成了一系列稠合的氧雜環(huán)丁烷衍生物。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以聯(lián)苯胺1a與炔丙醇2a作為模型底物，進行了相關(guān)反應條件的篩選（Table 1）。當以Pd(OAc)₂作為催化劑，Cu(OAc)₂·H₂O作為氧化劑，H₂O作為添加劑，在DMSO溶劑中100 ^oC反應，可以70%的收率得到雙重C-H官能團化產(chǎn)物3aa。此外，當以Pd(OAc)₂作為催化劑，Cu(OAc)₂作為氧化劑，4 ?分子篩作為添加劑，在DMF溶劑中100 ^oC反應，可以60%的收率得到雙重氧化環(huán)化產(chǎn)物5a。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對炔丙醇2的底物范圍進行了擴展（Scheme 2）。研究表明，當炔丙醇底物2的末端含有一系列不同電性取代的芳基與萘基時，均可順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物3ab-3ao，收率為54-68%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對聯(lián)苯胺1的底物范圍進行了擴展（Scheme 3）。研究表明，當?shù)孜?/span>1中的R¹為-Me、-^tBu、-Ph、-OMe、-Cl、-CN時，均可順利反應，獲得相應的產(chǎn)物3ba-3ga，收率為58-65%。由于空間位阻的原因，含有亞甲二氧基取代的底物1h，獲得區(qū)域異構(gòu)體的混合物3ha和3h'a（比例為3:1），收率為47%。當?shù)孜?/span>1中的R²為-Me、-ⁱPr、-F時，也與體系兼容，獲得相應的產(chǎn)物3ia-3ma，收率為53-65%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者繼續(xù)對炔丙醇2的底物范圍進行了擴展（Scheme 4）。研究表明，當?shù)孜?/span>2中得R¹與R²為不同的烷基與芳基取代時，均可順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物3ap-3av，收率為49-70%。當?shù)孜?/span>2中得R¹與R²為相連的環(huán)狀烷基鏈時，也與體系兼容，獲得相應的產(chǎn)物3aw-3az²，收率為50-63%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同時，該策略還可用于一些結(jié)構(gòu)復雜天然產(chǎn)物的后期衍生化，獲得相應的產(chǎn)物4a-4d，收率為47-60%（Scheme 5）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，在標準條件下（standard conditions B），一系列不同取代的聯(lián)苯胺1與炔丙醇2，均可順利發(fā)生雙重氧化環(huán)化反應，獲得相應的稠合氧雜環(huán)丁烷衍生物5a-5l，收率為37-60%（Scheme 6）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進一步了解反應的機理，作者進行了相關(guān)的實驗研究（Scheme 7）。首先，1a、2a和2z³之間的實驗，僅生成3aa和3az³，未獲得交叉產(chǎn)物，從而表明鍵的斷裂發(fā)生在切斷部分，在整個反應過程中與基本分子保持完整（Scheme 7a）。不含游離羥基的炔烴，未能生成所需產(chǎn)物，從而表明羥基螯合在區(qū)域選擇性環(huán)化以及中間體向所需產(chǎn)物的分布中的重要性。當使用受保護的聯(lián)苯胺1a’與2a反應時，反應僅獲得環(huán)化產(chǎn)物6，從而表明游離胺對于轉(zhuǎn)化是必需的（Scheme 7b）。羥基炔酸酯7與1a反應，可獲得環(huán)化內(nèi)酯化產(chǎn)物8，8未能與水進一步反應，從而表明了游離羥基的作用（Scheme 7c）。其次，通過乙酸鈀與1a的化學計量實驗表明，反應是通過胺輔助鈀的C-H插入而開始的（Scheme 7d）。通過氘代實驗表明，產(chǎn)物中的氧來源于水中的氧（Scheme 7e）。通過KIE實驗表明，初始C-H鍵的斷裂可能參與了決速步驟（Scheme 7f-7g）。此外，通過競爭性實驗表明，富電子炔烴更容易進行所需的配位和碳金屬化（Scheme 7h-7i）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述的研究以及相關(guān)文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 8）。首先，1與Pd(OAc)₂經(jīng)胺輔助的C-H鍵的活化，可生成鈀環(huán)中間體9。在金屬和羥基之間的配位幫助下，炔烴可進行區(qū)域選擇性插入，生成中間體A。中間體A經(jīng)還原性消除后，可生成中間體B。其次，在配位的幫助下，活化烯烴B可選擇性地進行親核進攻H₂O，生成中間體C。中間體C經(jīng)C-C鍵斷裂，可生成關(guān)鍵的金屬卡賓D，其立即插入另一個C-H鍵后生成中間體E。中間體E經(jīng)還原消除以及氧化后，可獲得目標產(chǎn)物3。此外，在體系無水的情況下，炔丙基羥基進攻活化的烯烴生成氧雜環(huán)丁烷環(huán)（B至F），其中鈀通過β-H氫消除后，獲得目標產(chǎn)物5。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者進行一些下游轉(zhuǎn)化，進一步表明了反應的實用性（Scheme 9）。3aa經(jīng)還原后，可以78%的收率得到5,6-二氫菲啶10。5j經(jīng)還原后，可以85%的收率得到具有三個連續(xù)手性中心的氧雜環(huán)丁烷產(chǎn)物11，為單一的非對映體。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）