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（圖片來源：Science）

近些年，烯丙基胺的合成受到了有機化學(xué)家們的廣泛關(guān)注，由于它們既具有不同的生物活性，又可以作為通用的合成子（Fig. 1A）。脂肪族烯丙基胺的傳統(tǒng)制備方法之一是使用預(yù)官能團化的烯烴進行親核取代（Fig. 1B, top left），但反應(yīng)中通常會伴隨雙烯丙化過程等問題。此外，高效率和高選擇性的實現(xiàn)二級烯丙基親電試劑的取代過程則具有一定的困難。而利用Tsuji-Trost烯丙基取代則可以有效解決此問題，以較高的區(qū)域選擇性，非對映選擇性和對映選擇性實現(xiàn)此過程（Fig. 1B, bottom left）。然而，獲取復(fù)雜的烯丙基親電試劑則是一項艱巨的任務(wù)。而若可以直接實現(xiàn)烯丙基C-H胺化則可以避免對烯烴的預(yù)官能團化過程。例如，White課題組（Science, 2022, 376, 276）和江煥峰課題組（Nat. Chem., 2022, 14, 1118）在最近分別報道了利用BF₃絡(luò)合物和簡單的二級脂肪胺實現(xiàn)線性三級烯丙基胺的制備（Fig. 1B, top right）。然而，當(dāng)使用一級胺時卻僅能得到雙烯丙基化產(chǎn)物。此外，由于烯烴會與親電性的Pd(II)催化劑配位，因此底物范圍僅局限于單取代烯烴，且僅適用于電中性和富電子烯烴（Fig. 1C）。因此，如果能發(fā)展出一個互補的氧化還原循環(huán)則可以避免Pd(II)催化劑的參與，從而避免底物與催化劑發(fā)生配位，則會大大擴展烯烴的范圍。2016年，Vladimir Gevorgyan課題組發(fā)展了在光催化下生成的雜化芳基Pd(I)自由基可以與脂肪族C(sp³)-H位點發(fā)生分子內(nèi)的氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）過程。芳基碳氫鍵和脂肪族碳氫鍵之間的鍵解離焓（BDE）的巨大差異使得這一過程在熱力學(xué)上是有利的，且在活化C-H鍵的情況下，這種驅(qū)動力進一步增強。最近幾個研究小組利用此策略分別使用芳基鹵化物實現(xiàn)了此過程。鑒于此，作者設(shè)想借助芳基溴作為氧化劑在鈀催化中的不尋常作用，首先通過光誘導(dǎo)單電子轉(zhuǎn)移在金屬中心發(fā)生氧化，隨后通過分子間的HAT再氧化烯烴。形成的雜化烯丙基Pd(I)自由基中間體將與π-烯丙基Pd(II)絡(luò)合物結(jié)合，隨后被烷基胺捕獲得到目標(biāo)C-H胺化產(chǎn)物并使鈀催化劑恢復(fù)到原始的氧化還原狀態(tài)完成催化循環(huán)（Fig. 1D）。最近，Vladimir Gevorgyan課題組發(fā)展了通用的光催化策略，實現(xiàn)了不同取代烯烴與一級或二級脂肪胺的分子間烯丙基C-H胺化反應(yīng)（Fig. 1B, bottom right）。

作者首先選擇(E)-β-乙基苯乙烯和哌啶進行反應(yīng)嘗試，當(dāng)使用Pd(PPh₃)₄/Xantphos催化體系，溴苯作氧化劑，Cs₂CO₃作堿，苯作溶劑，在藍色LED照射下室溫反應(yīng)15小時可以以4%的產(chǎn)率得到目標(biāo)烯丙基胺化產(chǎn)物1，初步實現(xiàn)了反應(yīng)。隨后作者通過一系列條件篩選，當(dāng)使用Br-12作氧化劑并在體系中添加TBAB可以以92%的產(chǎn)率得到烯丙基胺化產(chǎn)物1（Fig. 1D）。值得注意的是，此體系僅需要2當(dāng)量烯烴即可實現(xiàn)，這與之前報道的涉及芳基自由基中間體的轉(zhuǎn)化（通常需要多于5當(dāng)量烯烴）相比具有較大優(yōu)勢。控制實驗表明鈀催化劑和可見光的照射對此轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。

（圖片來源：Science）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物適用性進行了探索（Fig. 2）。首先，作者對一系列烯烴的兼容性進行考察（Fig. 2A）。烯烴上的芳環(huán)取代可以存在多種變化（2-26）。如具有親核性的酚羥基（4）、可以進一步衍生的芳基氯（12，21）、芳基溴（13）、芳基甲磺酸酯（14）、芳基硼（15）等基團均可兼容。一系列不同電性的雜芳環(huán)骨架，如氮雜環(huán)（27-29）、氧雜環(huán)（30）、硫雜環(huán)（31，32）等均可兼容。值得注意的是，在傳統(tǒng)方法中不能兼容的Michael受體可以有效實現(xiàn)此轉(zhuǎn)化，通過1,4-加成以良好的化學(xué)選擇性實現(xiàn)C-H胺化（36，37）。除了活化的烯烴外，烷基烯烴也可以順利參與反應(yīng)，以43-84%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物39-42。對于含有不同烯丙位C-H的脂肪族烯烴，利用此方法可以優(yōu)先實現(xiàn)這種基于芳基自由基的轉(zhuǎn)化，使較強的一級C-H鍵位點與較弱但不易接近的三級或二級反應(yīng)位點相比優(yōu)先發(fā)生選擇性胺化（43-45），這與大多數(shù)分子間HAT反應(yīng)優(yōu)先實現(xiàn)較弱的C-H鍵胺化相反。同樣地，當(dāng)在不同空間位阻環(huán)境下存在多個二級C-H位點時，選擇性胺化發(fā)生在位阻較小的位置（46）。

接下來，作者對脂肪胺的底物范圍進行考察（Fig. 2B）。具有不同大小尺寸的環(huán)胺，如氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、氮雜環(huán)庚烷、哌啶、哌嗪、嗎啡啉、硫代嗎啉等均可以作為親核試劑實現(xiàn)轉(zhuǎn)化（47-65）。此外，非環(huán)狀的二級胺也可兼容，但產(chǎn)率相對較低，為41-66%（66-70）。值得注意的是，包括藥物相關(guān)的環(huán)丙基甲基胺（71）和環(huán)丁胺（72）在內(nèi)的一級胺可以順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以42-46%的產(chǎn)率實現(xiàn)產(chǎn)物71-76的合成。對于在經(jīng)典的C-H胺化反應(yīng)（Pd(II/0)催化循環(huán)）通常不能兼容的端烯，其在此轉(zhuǎn)化中可以以73%的產(chǎn)率的到目標(biāo)產(chǎn)物77。對于非脂肪單親核試劑，如苯胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、酰亞胺以及氮雜環(huán)，均可在此反應(yīng)中作為親核試劑實現(xiàn)轉(zhuǎn)化（78-83）。

（圖片來源：Science）

接下來，為了驗證此光催化轉(zhuǎn)化的實用性，作者對復(fù)雜分子的普適性進行考察（Fig. 3）。一系列藥物片段以及天然產(chǎn)物衍生物，如氟桂利嗪（flunarizine）、特非那定（terfenadine）、(±)-薄荷醇（menthol）、膽固醇（cholesterol）等均可以成功實現(xiàn)烯丙基C-H胺化，以37-57%的產(chǎn)率實現(xiàn)產(chǎn)物84-87的合成（Fig. 3A）。此外，鑒于含有哌啶和哌嗪骨架的分子通常具有一定的藥物活性，作者在此胺化反應(yīng)中嘗試了一系列含有此類骨架的藥物（或其片段），可以以良好的產(chǎn)率實現(xiàn)其相應(yīng)的烯丙基胺88-100的構(gòu)建。為了進一步證明此方法的實用性，作者考察了多種具有生物活性的環(huán)狀（101，102）和非環(huán)狀（103-107）胺，均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化。值得注意的是，利用此方法還可以實現(xiàn)氟桂利嗪（flunarizine）以及萘替芳（naftifine）等知名藥物分子的α-取代類似物108和109的合成。

（圖片來源：Science）

盡管利用鈀催化的烯丙基取代反應(yīng)來構(gòu)建對映體富集的烯丙基胺已經(jīng)得到了廣泛的發(fā)展。然而卻并沒有應(yīng)用在高對映選擇性烯丙基胺化反應(yīng)中。這主要是由于烯烴的限制，其總是優(yōu)先生成不含立體中心的線性產(chǎn)物。而利用作者發(fā)展出的方法則可以實現(xiàn)支鏈烯丙基胺產(chǎn)物的生成，并構(gòu)建了一個新的立體中心。首先，作者探索了此反應(yīng)的非對映選擇性轉(zhuǎn)化（Fig. 4A）。利用1,3-二苯基丙烯可以與天然的手性胺（L-脯氨酸酯）可以在Pd/(R)-BINAP體系的誘導(dǎo)下發(fā)生非對映選擇性C-H胺化過程，以71%的產(chǎn)率得到110（dr = 92:8）。其它的手性胺，如L-纈氨酸酯、L-戊氨酸酯等均可以在此體系下經(jīng)歷C-H烯丙基胺化過程，得到產(chǎn)物111-113。類似的烷基取代產(chǎn)物114-116也可以利用此催化體系得到，但(S)-BINAP的效果最佳。值得注意的是，利用此策略還可以實現(xiàn)麥角固醇（ergosterol）衍生物117的合成。最后，作者考察了此反應(yīng)中更具挑戰(zhàn)性的對映選擇性轉(zhuǎn)化過程（Fig. 4B）。一系列對稱取代的烯丙基體系可以很好的實現(xiàn)對映選擇性控制，分別實現(xiàn)了(R)-35, (R)-70, (R)-76, 118-122的合成。對于非對稱的烯丙基體系仍可以以良好的對映選擇性實現(xiàn)產(chǎn)物123-126的合成。對于含有多個烯丙基C-H反應(yīng)位點的底物，此反應(yīng)會專一的在烯烴的α-C-H位發(fā)生HAT并得到烯丙基胺產(chǎn)物127-131。值得注意的是，一些藥物類似物參與的轉(zhuǎn)化也均可以實現(xiàn)良好的區(qū)域選擇性和對映選擇性控制，得到產(chǎn)物(S)-109, 132, 133?？偟膩碚f，上述結(jié)果證實了用單一催化劑將激發(fā)態(tài)自由基化學(xué)與基態(tài)不對稱過程相結(jié)合的可行性。

（圖片來源：Science）