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氮雜環(huán)丙烷類化合物是一類重要的小環(huán)雜環(huán)化合物，在天然產(chǎn)物和藥物中具有重要作用。之前報道的氮保護(hù)的氮雜環(huán)丙烷硅化的方法主要通過與硅親電試劑的非催化轉(zhuǎn)金屬化過程實現(xiàn)。J?rgensen課題組通過銅催化三甲基硅基重氮甲烷和亞胺的[2+1]環(huán)加成反應(yīng)首次實現(xiàn)了對該底物的催化不對稱合成，但效果不佳。另外，Ooi課題組通過NHC催化實現(xiàn)了對C-硅基化含氮環(huán)丙烷外消旋混合物的動力學(xué)拆分。從已知方法來看，不飽和含氮三元環(huán)的親核加成反應(yīng)是可行的，但目前還沒有關(guān)于硅親核試劑對2H-吖丙因不對稱加成的報道。

2H-吖丙因類化合物可被視為環(huán)亞胺，其3-取代衍生物為低活性酮亞胺。作者、Sato和何偉課題組分別以Si-B試劑作為硅親核試劑的來源，開發(fā)了銅催化對醛亞胺的硅基化不對稱加成反應(yīng)。只有何偉課題組的反應(yīng)體系適用于反應(yīng)性較低的酮亞胺，雖然反應(yīng)的對映選擇性較好但產(chǎn)率較低。因此，對酮亞胺進(jìn)行硅基化不對稱加成的反應(yīng)體系還有待進(jìn)一步的探索。

圖1. 研究背景（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以1a為模型底物進(jìn)行了底物篩選。最終發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)體系組成為Cu(CH₃CN)₄PF₆（3.0 mol%）、(R,R)-Ph-BPE (L1, 3.6 mol%)、LiOtBu（40 mol%）、Me₂PhSiBPin（2a,1.5當(dāng)量）、MeOH：H₂O（1:1,2.0當(dāng)量）和THF作溶劑時可以98%產(chǎn)率和95% ee得到目標(biāo)產(chǎn)物(S)-3aa。

圖2. 條件篩選（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者在最優(yōu)條件下進(jìn)行了底物拓展。含烷基取代芳基的2H-吖丙因1b-f的反應(yīng)結(jié)果與1a相似。1h中的聯(lián)苯取代基和1i中的萘取代基與反應(yīng)完全兼容。1j-m中的甲氧基和芐氧基以及1n中受保護(hù)的鄰苯二酚對產(chǎn)率和對映選擇性均無影響;1o中的硫醚同樣可以耐受。同樣，1p中的乙酰氧基和1q中的三氟甲氧基對結(jié)果也沒有影響。像三氟甲基（1r）、氰基(1s)和乙?；?1t)等強吸電子基團也可反應(yīng)，但效果較差。鹵代底物1u-z得到的產(chǎn)物同樣產(chǎn)率高，對映選擇性好。具有一個鄰位取代基的二鹵代衍生物1a'和1b'隨著鹵素基團大小的增加，對映性選擇性有降低的趨勢(F在3a'a中時ee為86%, Cl在3b'a中時ee為50%)。對于雜環(huán)來說，1c'的噻吩環(huán)的對應(yīng)產(chǎn)物3c'a的ee值相比之下較低，為77%。一些3-烷基取代的2H-吖丙因(灰色框)表明，2°烷基取代基 (3d'a為80% ee)對映體選擇性略有減弱，但1°烷基取代基仍然效果較好。通過X-射線衍射數(shù)據(jù)，作者確證了3na和3pa的絕對構(gòu)型為S。總的來說，該反應(yīng)具有極好的官能團耐受性。

圖3. 底物拓展一（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了確定該方法是否適用于其它亞胺，作者又嘗試了張力較小的環(huán)酮亞胺4以及非環(huán)N-甲基取代的醛亞胺5和酮亞胺6，它們都沒有得到預(yù)期的結(jié)果。這強調(diào)了在2H-吖丙因中高活性C=N鍵的必要性。作者還用1a與其它Si-B試劑2b-d進(jìn)行反應(yīng)，但只有與Et₃SiBpin (2b)的反應(yīng)以84%的產(chǎn)率和64%的ee得到產(chǎn)物。具有較大硅基的硅基硼酯2c和2d不參與加成反應(yīng)，起始原料也沒有轉(zhuǎn)化。

圖4. 底物拓展二（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了展示這一反應(yīng)的應(yīng)用價值，作者對(S)-3aa進(jìn)行了兩次轉(zhuǎn)化。未保護(hù)的(S)-3aa用3,5-二硝基苯甲酰氯?；?，然后用Lawesson試劑處理，這一過程將經(jīng)歷酰胺的重排以產(chǎn)生構(gòu)型保留的噁唑啉衍生物(S)-7。此外，磺胺(S)-8氫化得到β-硅胺衍生物(S)-9，收率為95%，ee為90%。

圖5. 反應(yīng)應(yīng)用（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了解釋該反應(yīng)對映選擇性的成因，作者基于建立的銅(I)-(R,R)-Ph-BPE手性絡(luò)合物模型，提出了兩種可能的過渡態(tài)。如圖6所示，手性催化劑口袋的一個空缺部分可以容納2H-吖丙因C3上的取代基(左)，而另一個過渡態(tài)因為該取代基與配體骨架上的苯基之間的空間相互作用導(dǎo)致斥力較大，從而導(dǎo)致該過渡態(tài)不利于反應(yīng)進(jìn)行(右)。這與絕對構(gòu)型是S的結(jié)果是一致的。該模型還有助于理解為什么體積較大的硅基沒有遷移，這是因為對于三乙基硅基來說，由于沒有π-π堆疊相互作用，過渡態(tài)并不緊湊不足以發(fā)生這一過程。

圖6. 反應(yīng)過渡態(tài)（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）