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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

雙環(huán)烴已經(jīng)證明了在治療分子中取代芳香環(huán)的能力，具有更大的溶解度、代謝穩(wěn)定性以及增強(qiáng)的藥代動(dòng)力學(xué)特性。由于這些特性，這些生物等排體骨架在藥物分子設(shè)計(jì)中受到了相當(dāng)大的關(guān)注。其中，在小環(huán)籠狀烴中研究最多的是一種雙環(huán)[1.1.1]戊烷（BCPs），其用作鄰位和對(duì)位取代的苯環(huán)以及叔丁基的生物等排體取代物。目前，化學(xué)家們也開發(fā)了幾何互補(bǔ)的間位取代芳烴生物等排體的新型合成方法。然而，此類策略主要使用橋聯(lián)取代的BCPs和雙環(huán)[2.1.1]己烷用于探索這些骨架，盡管這些骨架并不完全模擬間位取代芳烴中顯示的鍵載體。最近，Brown和Glorius課題組開發(fā)了一種有效的[2π+2σ]光環(huán)加成策略，用于合成雙環(huán)[2.1.1]己烷。從合成的角度來看，制備能夠精確再現(xiàn)間取代芳烴幾何結(jié)構(gòu)的生物等排體一直具有挑戰(zhàn)。最近，通過使用[3.1.1]丙烯作為原料制備雙官能團(tuán)化的雙環(huán)[3.1.1]庚烷研究表明，這些亞結(jié)構(gòu)可作為間位取代芳烴的類似物（Figure 1）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

環(huán)丙胺（CPAs）具有多功能性，可作為獲得高價(jià)值含氮有機(jī)化合物的砌塊。環(huán)丙胺與烯烴的[3+2]環(huán)化反應(yīng)可用于構(gòu)建復(fù)雜的環(huán)胺。它們作為合成骨架的用途源于最初氧化為氮自由基陽離子時(shí)不可逆的開環(huán)。1998年，Cha和Iwata團(tuán)隊(duì)報(bào)道了含有烯基的N,N-二烷基氨基環(huán)丙烷用于構(gòu)建氨基八氫戊烯。在合成雙環(huán)氨基烷烴的光化學(xué)[3+2]環(huán)加成發(fā)展中，使用雙環(huán)CPAs通過釕光催化分子間的方式進(jìn)行反應(yīng)。后來，化學(xué)家們還報(bào)道了氨基/亞氨基環(huán)丙烷和烯烴的分子內(nèi)和分子間環(huán)加成反應(yīng)（Figure 2）。近日，美國賓夕法尼亞大學(xué)Gary A. Molander課題組首次報(bào)道了一種光誘導(dǎo)雙環(huán)[1.1.0]丁烷和環(huán)丙胺的[3σ+2σ]環(huán)加成反應(yīng)，合成了一系列三取代雙環(huán)[3.1.1]庚烷衍生物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以BCB 1a與CPA 2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)環(huán)加成反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbpy)PF₆作為光催化劑，427 nm Kessil Lamp作為光源，在DMSO溶劑中室溫下反應(yīng)36 h，可以70%的收率得到雙環(huán)[3.1.1]庚烷產(chǎn)物3。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。首先，當(dāng)?shù)孜?/span>1中含有不同電性取代的芳基時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3-14，收率為30-70%。同時(shí)，當(dāng)?shù)孜?/span>1中含有苯并噻吩和苯并呋喃基時(shí)，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物15-16，收率為47-51%。當(dāng)?shù)孜?/span>1中含有喹啉和吡啶基時(shí)，反應(yīng)性較差，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物17-18，收率為15-20%。其次，當(dāng)?shù)孜?/span>2中含有不同電性取代的芳基時(shí)，也能夠順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物19-28，收率為32-66%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于前期相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種可能的催化循環(huán)過程（Scheme 1）。首先，Ir^III光催化劑通過紫外光照射進(jìn)行光激發(fā)之后，可生成光激發(fā)態(tài)（Ir^III*）。環(huán)丙基苯胺（2）的單電子轉(zhuǎn)移可誘導(dǎo)自由基陽離子配合物I的形成，然后通過β-斷裂開環(huán)生成雙離子自由基陽離子（II）。其次，將該反應(yīng)性的中間體添加到BCB 1中，可生成另一種相對(duì)穩(wěn)定的雙離子自由基陽離子，其中自由基位于二級(jí)芐基位（III）。隨后，配合物（III）經(jīng)環(huán)化后可生成自由基陽離子IV。最后，在還原淬滅光還原循環(huán)中，IV可被還原生成Ir^II配合物?；蛘撸诖嬖诃h(huán)丙基苯胺2a條件下IV進(jìn)行還原，從而獲得目標(biāo)產(chǎn)物。此外，通過對(duì)這兩種反應(yīng)過程的光化學(xué)量子產(chǎn)率研究表明，鏈傳遞過程是一個(gè)更有可能的機(jī)理途徑，因?yàn)?/span>IV還原2a是一個(gè)焓驅(qū)動(dòng)的步驟。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 2）。首先，25在LDA/MeCN條件下進(jìn)行官能團(tuán)化反應(yīng)，可以73%的收率得到3-氧代丁烷腈29。該官能團(tuán)單元含有α-亞甲基活性質(zhì)子，為后期官能團(tuán)化提供了進(jìn)一步的機(jī)會(huì)。其次，25在LiOH/MeOH/HCl條件下進(jìn)行水解，可以90%的收率得到相應(yīng)的羧酸化合物30。30與雌酮在DMAP/DIC條件下進(jìn)行偶聯(lián)，可以80%的收率得到化合物31。30與N,O-二甲基羥胺在DMAP/DIC條件下進(jìn)行反應(yīng)，可以85%的收率得到Weinreb酰胺化合物32，作為合成酮、醛或醇的羰基的前體。因此，游離羧酸30的使用為制備其它生物等排體化合物提供了進(jìn)一步的機(jī)會(huì)。最后，12在CAN/MeCN/H₂O條件下進(jìn)行脫保護(hù)，可以78%的收率得到氨基化合物33，可作為有趣的氨基酸砌塊用于進(jìn)一步衍生化。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）