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免疫檢查點(diǎn)阻斷是腫瘤治療領(lǐng)域的革命性進(jìn)展，但耐藥導(dǎo)致僅有一小部分癌癥患者對(duì)該療法有響應(yīng)。在某些腫瘤中，癌細(xì)胞可阻止淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，且大部分浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞功能為耗竭狀態(tài)。因此，如何促進(jìn)淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)以及扭轉(zhuǎn)淋巴細(xì)胞殺傷功能成為腫瘤免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的關(guān)鍵問題。 

針對(duì)上述問題，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所李亞平團(tuán)隊(duì)、復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院張志文團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)藥學(xué)院張翱團(tuán)隊(duì)合作，設(shè)計(jì)并構(gòu)建了一種負(fù)載吉西他濱前藥的智能仿生遞藥系統(tǒng)（MNGs），用于提高瘤內(nèi)淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)并進(jìn)一步提高免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的抗腫瘤效果。該研究成果于2022年12月17日在線發(fā)表于ACS Nano。

該研究設(shè)計(jì)合成了酸敏感兩親性聚合物（PEG-PDPA）以及酶敏感吉西他濱前藥（C14-Gem）并制備成膠束；通過(guò)巨噬細(xì)胞膜的覆蓋制備成MNGs。由于巨噬細(xì)胞膜的仿生特性，MNGs能夠在腫瘤部位蓄積并滲透進(jìn)入腫瘤深部，提高腫瘤內(nèi)部淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)以及免疫檢查點(diǎn)PD-L1表達(dá)，協(xié)同PD-L1單抗重新激活淋巴細(xì)胞的抗腫瘤殺傷功能。

研究結(jié)果表明，與MNGs單藥治療組相比，MNGs+PD-L1單抗聯(lián)合治療組可使耗竭狀態(tài)的CD3⁺CD8⁺T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞分別減少31.77%和30.63%，而干擾素-γ陽(yáng)性亞型分別增加2.83倍和3.17倍。在多種腫瘤模型中產(chǎn)生可觀的治療效果。因此，MNGs為促進(jìn)淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)和協(xié)同PD-L1單抗恢復(fù)淋巴細(xì)胞腫瘤殺傷能力提供了一種新思路。

上海藥物所李亞平研究員、復(fù)旦大學(xué)張志文研究員及上海交通大學(xué)張翱教授為論文共同通訊作者，上海藥物所博士后李杰、上海藥物所-復(fù)旦大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)研究生吳瑤為論文第一作者。該論文得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。

全文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.2c07861