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Angew：電化學(xué)條件下有機(jī)硼試劑調(diào)控的選擇性脫氟反應(yīng)
來(lái)源：化學(xué)加原創(chuàng) 2022-12-22
導(dǎo)讀：近日，哈爾濱工業(yè)大學(xué)（深圳）的夏吾炯、郭林課題組與沙特國(guó)王科技大學(xué)（KAUST）的Magnus Rueping課題組合作，提出了一種電化學(xué)促進(jìn)的新型碳氟鍵選擇性活化策略。該項(xiàng)研究利用電解反應(yīng)，通過(guò)添加不同的有機(jī)硼試劑，實(shí)現(xiàn)了多氟烷基的選擇性脫氟氫（氘）化反應(yīng)。該反應(yīng)具有良好的底物普適性和應(yīng)用性，反應(yīng)機(jī)理也得到了深入研究。
氟元素是元素周期表中電負(fù)性最大的元素，有機(jī)分子在引入氟原子后往往表現(xiàn)出獨(dú)特的物理、化學(xué)與生物特性，例如分子的親脂性、代謝穩(wěn)定性、抗氧化性、細(xì)胞膜穿透性、與靶標(biāo)蛋白結(jié)合能力和生物可利用度等性質(zhì)都會(huì)隨著氟原子的引入而得到顯著改變。近年來(lái)，含有單氟或二氟烷基結(jié)構(gòu)的有機(jī)功能分子因其特殊的化學(xué)性質(zhì)，已經(jīng)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域顯現(xiàn)出巨大潛力和科研價(jià)值，上市藥物中如抗腫瘤藥吉西他濱、治療昏睡病的依氟鳥(niǎo)氨酸、抗炎藥物氟替卡松等均含有類(lèi)似的結(jié)構(gòu)片段，如何通過(guò)簡(jiǎn)捷高效的合成策略構(gòu)建這類(lèi)重要化合物便成為醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。然而現(xiàn)有的合成策略通常使用高活性的氟烷基試劑，這會(huì)帶來(lái)成本高、穩(wěn)定性差、使用不便、反應(yīng)效率低、原子經(jīng)濟(jì)性差、反應(yīng)類(lèi)型受限等諸多問(wèn)題。考慮到三氟甲基化合物的來(lái)源較為豐富，制備方法多且成本低，如果能夠?qū)⑷谆械囊粋€(gè)或兩個(gè)碳氟鍵進(jìn)行選擇性活化，發(fā)展高效且經(jīng)濟(jì)的單氟或二氟烷基合成策略，這樣不僅可以避免使用高活性、高成本的氟烷基試劑，還能極大增強(qiáng)反應(yīng)的多樣性。中科大的汪義豐課題組與合作者曾在2021年發(fā)展了一種三氟甲基逐級(jí)可控的脫氟官能團(tuán)化反應(yīng)，通過(guò)自旋中心轉(zhuǎn)移過(guò)程（SCS，spin center shift）產(chǎn)生關(guān)鍵的雙氟或單氟烷基自由基，從而轉(zhuǎn)化形成結(jié)構(gòu)多樣的雙氟或單氟產(chǎn)物（Science, 2021, 371, 1232）。東北師范大學(xué)的畢錫和課題組近期也報(bào)道了一種基于卡賓策略的可控漸進(jìn)式氫化脫氟反應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)了多氟烷基酮的選擇性氫化脫氟過(guò)程（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e2021161）。圍繞選擇性脫氟這一關(guān)鍵問(wèn)題，近日，哈爾濱工業(yè)大學(xué)（深圳）的夏吾炯、郭林課題組與沙特國(guó)王科技大學(xué)（KAUST）的Magnus Rueping課題組合作，提出了一種電化學(xué)促進(jìn)的新型碳氟鍵選擇性活化策略。該項(xiàng)研究利用電解反應(yīng)，通過(guò)添加不同的有機(jī)硼試劑，實(shí)現(xiàn)了多氟烷基的選擇性脫氟氫（氘）化反應(yīng)。該反應(yīng)具有良好的底物普適性和應(yīng)用性，反應(yīng)機(jī)理也得到了深入研究。圖1. 研究背景及本文的設(shè)計(jì)（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）研究發(fā)現(xiàn)，有機(jī)硼化物的使用對(duì)于選擇性氫化脫氟過(guò)程的實(shí)現(xiàn)起著至關(guān)重要的調(diào)控作用。硼原子的外層空軌道能夠作為路易斯酸與含有孤對(duì)電子的羰基氧原子發(fā)生有效鍵合，促進(jìn)電化學(xué)條件下對(duì)羰基的陰極還原過(guò)程，并穩(wěn)定電化學(xué)還原產(chǎn)生的烯醇式中間體（II）。在兩種不同芳基硼酸酯（2a和2b）的有效調(diào)控下，三氟乙酰胺和三氟乙酸酯結(jié)構(gòu)中的碳氟鍵可以被連續(xù)可控的切斷，高選擇性產(chǎn)生氫化脫氟的雙氟和單氟產(chǎn)物。 在前述選擇性氫化脫氟反應(yīng)的基礎(chǔ)上，作者對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了拓展，以增強(qiáng)含單氟或雙氟結(jié)構(gòu)化合物合成的多樣性。例如，加入酮類(lèi)物質(zhì)作為親電試劑，能夠有效制備含有氟烷基結(jié)構(gòu)的醇類(lèi)產(chǎn)物。使用氘水作為主要氘源，脫氟氘代反應(yīng)同樣反應(yīng)良好，并且氘代率極高。作者將該策略應(yīng)用于生物活性分子的逐級(jí)脫氟氘化反應(yīng)中，進(jìn)一步驗(yàn)證了該方法在藥物分子精準(zhǔn)修飾中的應(yīng)用潛力。圖2. 底物范圍（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）最后，作者通過(guò)密度泛函理論計(jì)算（DFT）對(duì)反應(yīng)歷程進(jìn)行了詳細(xì)研究，并解釋了有機(jī)硼試劑的調(diào)控作用。機(jī)理研究表明，經(jīng)電化學(xué)還原產(chǎn)生的硼自由基負(fù)離子與底物羰基發(fā)生鍵合作用是整個(gè)反應(yīng)過(guò)程的決速步，該決速步的能壘與使用的硼試劑物種有關(guān)，并且決速步能壘會(huì)隨著脫氟過(guò)程的進(jìn)行而逐漸升高，從而保障了脫氟過(guò)程的可控性。圖3. 機(jī)理研究（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）該項(xiàng)結(jié)果發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition上，文章的共同第一作者為哈工大（深圳）的博士研究生沈正加和沙特國(guó)王科技大學(xué)（KAUST）的朱宸博士，通訊作者為哈工大（深圳）的夏吾炯教授、郭林副教授和沙特國(guó)王科技大學(xué)的Magnus Rueping教授。該研究工作也得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金、深圳市基礎(chǔ)研究等基金的大力支持。本文描述了通過(guò)電解進(jìn)行的選擇性（氘代）加氫脫氟反應(yīng)的發(fā)展。該反應(yīng)表現(xiàn)出顯著的化學(xué)選擇性控制，這是通過(guò)添加不同的有機(jī)硼源實(shí)現(xiàn)的。該反應(yīng)操作簡(jiǎn)單且可規(guī)模合成，一步即可獲得用于藥物化學(xué)應(yīng)用的高價(jià)值砌塊。此外，作者進(jìn)行了DFT計(jì)算以研究反應(yīng)機(jī)理并解釋了觀察到的化學(xué)選擇性。
文獻(xiàn)詳情：
Zheng-Jia Shen,Chen Zhu, Xiao Zhang, Chao Yang, Magnus Rueping*, Lin Guo*, Wujiong Xia*. Organoboron Reagent-Controlled Selective (Deutero)Hydrodefluorination. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, https://doi.org/10.1002/anie.202217244
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