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含有α-立體中心的酰胺是一類重要的生物活性結(jié)構(gòu)。目前化學(xué)家們已通過不同方法以不對稱催化的方式合成酰胺，如酰胺的α-官能團化，類卡賓化合物的C-H插入以及α,β-不飽和酰胺的加氫/硼氫化。盡管如此，手性酰胺的高效不對稱合成仍然具有挑戰(zhàn)性。

作為一種替代方法，氨基羰基化已經(jīng)引起了廣泛關(guān)注，它通過過渡金屬催化將簡單烯烴、胺和CO 直接轉(zhuǎn)化為有價值的酰胺。雖然含有一個α-立體中心的羧酸和酯可以通過不對稱羥基羰基化和烷氧基羰基化來制得，但用于合成α-取代手性酰胺的烯烴不對稱氨基羰基化反應(yīng)仍不成熟。銅和鈀催化的不對稱氨基羰基化反應(yīng)有所發(fā)展，但從脂肪烯烴合成手性酰胺的鈀催化方法存在底物范圍有限、對映選擇性低和區(qū)域選擇性中等的問題。因此，從脂肪不飽和底物直接合成α-取代手性酰胺的方法還有待進一步研究。

銅催化硼化反應(yīng)是一種從不飽和底物和親電試劑制備多官能團產(chǎn)物的有效策略。盡管Cu?B中間體可以與不飽和底物和親電試劑同時反應(yīng)，但迄今為止開發(fā)的大多數(shù)方法都是通過將不飽和底物遷移插入Cu?B，然后與親電試劑作用得到最終產(chǎn)物。目前，利用芳香烯烴作為底物通過銅催化的方法獲得具有α-立體中心的手性酰胺的方法已被報道，但烷基烯烴作為不飽和底物的類似反應(yīng)還是一個巨大挑戰(zhàn)。

因此，作者做了大量工作希望突破這一底物限制。結(jié)合烯丙基銅中間體在不對稱反應(yīng)中的重要作用，作者成功實現(xiàn)了一種高對映選擇性的銅催化的芳基和烷基烯烴的不對稱硼化酰胺化反應(yīng)，烯丙基銅與異氰酸酯反應(yīng)可以高產(chǎn)率、高對映選擇性地獲得具有α-立體中心的α-乙烯基β-硼基酰胺。

圖1. 研究背景（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以環(huán)己基聯(lián)烯1a和異氰酸芐酯2a為模型底物進行條件篩選。最終作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)組成為Cu(OAc)₂（5 mol%）、L2-(S,S)（6 mol%）、B₂pin₂（2.5當(dāng)量）和NaOtBu（2.0當(dāng)量）時，可以在40 °C下以78%的產(chǎn)率和92:8的對映體比例(e.r.)生成目標(biāo)產(chǎn)物3a。其它雙膦配體并不能提高產(chǎn)量和對映選擇性。使用Et₂O作為輔助溶劑提高了收率并保持了對映體選擇性。

圖2. 條件篩選（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者在已有的最佳條件下進行了底物拓展。首先是對聯(lián)烯部分的探索。結(jié)果表明，在對位(3c,3d)、間位(3e,3f)和鄰位(3g-3i)上具有給電子基團和吸電子基團的芳香烯烴反應(yīng)較為合適，產(chǎn)物的產(chǎn)率高（47-91%），對映選擇性好（95：5 er）。二氧五環(huán)和1-萘基也被耐受，能得到對映體富集的3j,3k。具有大位阻芳基基團(3g-3i,3k)的產(chǎn)物具有良好的對映體比例（97:3 er）。值得注意的是，該反應(yīng)與具有簡單脂肪鏈(3l,3m)、硅醚(3n)、酯(3o)、氯 (3p)和苯基(3q)的聯(lián)烯兼容，反應(yīng)產(chǎn)率高（61-92%），對映選擇性好（91:9-95:5 er）。作者用X-射線晶體學(xué)分析確定了主要對映體的絕對構(gòu)型為S。

圖3. 底物拓展一（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者探討了該反應(yīng)中異氰酸酯的底物范圍。簡單的烷基異氰酸酯可產(chǎn)生相應(yīng)的產(chǎn)物(3r?3t)，產(chǎn)率90-99%，含有4-甲氧基的異氰酸酯可高產(chǎn)率地（90%）得到3u，但對映選擇性較低（83:17 er）。含硅醚和烯丙基的異氰酸酯同樣適用，可以高效得到3v和3w（產(chǎn)率80%，92:8 er）。此外，當(dāng)使用任一手性配體(L2-S,S和L2-R,R)時，含有立體中心的異氰酸酯都能有效地轉(zhuǎn)化為酰胺產(chǎn)物(3x,3y)，這表明對映體的控制最終由手性催化劑控制。

圖4. 底物拓展二（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者又進一步研究了其它類型聯(lián)烯的反應(yīng)效果。1,1-二取代聯(lián)烯1aa可以獲得手性季碳產(chǎn)物4a，但反應(yīng)效果較差，僅有28%的產(chǎn)率和72:28 er。當(dāng)采用外消旋1,3-二取代聯(lián)烯1ab時，得到的產(chǎn)物4b具有較高的產(chǎn)率，良好的區(qū)域和立體選擇性(>20:1)和良好的對映選擇性。1ab與異氰酸芐酯反應(yīng)得到4c，產(chǎn)率為36%，er為95:5，而4d由外消旋聯(lián)烯反應(yīng)得到，對映選擇性有所降低。

圖5. 底物拓展三（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于前人的研究和DFT計算，作者提出了一種可能的機理。首先， Cu(OAc)₂、L2和NaOtBu原位反應(yīng)生成具有催化活性的A。隨后A與B₂(pin)₂發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化反應(yīng)得到Cu-B(pin)物種B。中間體B與聯(lián)烯1發(fā)生區(qū)域和化學(xué)選擇性反應(yīng)，得到烯丙基銅中間體C。C通過六元環(huán)椅式過渡態(tài)D經(jīng)過γ-加成到異氰酸酯中得到E。隨后E經(jīng)過質(zhì)子化得到目標(biāo)產(chǎn)物與A，催化循環(huán)繼續(xù)。

圖6. 反應(yīng)機理（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者驗證了這一反應(yīng)在合成中的實用性。3n用TBAF脫去硅保護可以得到醇，氧化后的醛分子內(nèi)縮合生成δ-內(nèi)酰胺5，產(chǎn)率為70%，er良好(92:8)。用CuBr₂處理6的B(pin)后通過Cu-催化的Ullmann偶聯(lián)，可以兩步獲得相應(yīng)的β-內(nèi)酰胺7 (98:2 e.r.)。當(dāng)用Pd/dppf進行Suzuki偶聯(lián)時，很容易獲得相應(yīng)的1,1-二取代烯烴8(60%收率，95:5 e.r)，而沒有競爭性的差向異構(gòu)化或異構(gòu)化。銠催化3b的加氫反應(yīng)得到高非對映選擇性的9 (>95:5 d.r.)。通過對9的B(pin)基團進行立體保留氧化，高產(chǎn)率地得到具有良好的非對映選擇性的10(>95:5 d.r.)。該反應(yīng)可以高效地得到與羥醛縮合立體化學(xué)相反的產(chǎn)物10，兩步反應(yīng)得到的環(huán)氨基甲酸酯11的總收率達到50%。

圖7. 反應(yīng)應(yīng)用（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）