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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

由于酰胺骨架在生物活性分子中廣泛存在，因此氫酰胺化的方法令人著迷。根據(jù)2006年對領(lǐng)先制藥公司的調(diào)查，三分之二的候選藥物含有酰胺鍵。2020年，一家制藥公司的調(diào)查顯示，內(nèi)部進(jìn)行的所有反應(yīng)中約有三分之一是酰胺的形成。這些反應(yīng)中的絕大多數(shù)是酸衍生物和胺的傳統(tǒng)偶聯(lián)。另外一種互補的策略，是把廉價易得的烯烴與酰胺或者酰胺類似物結(jié)合，實現(xiàn)氫氨化反應(yīng)。然而，這種策略一定程度上未被開發(fā)，可能是因為與脂肪胺相比酰胺的親核性相對較低。最近的例子，包括這項工作，通過使用二噁唑酮作為親電酰胺源，通過金屬氮賓的形成或酰胺自由基的產(chǎn)生，避開了這一限制。先前關(guān)于氫酰胺化的大部分工作主要生成馬氏選擇性的產(chǎn)物 (Scheme 1a)。Widenhoefer和Hartwig的早期工作使用酰胺親核試劑和未活化的烯烴，通過鉑、金、銥催化實現(xiàn)氫酰胺化，但是通常需要高的反應(yīng)溫度和過量的烯烴。最近，Buchwald課題組使用二噁唑酮作為酰胺試劑和硅烷作為氫源，實現(xiàn)了銅催化類苯乙烯的馬氏氫酰胺化反應(yīng)。南京大學(xué)朱少林課題組、香港理工大學(xué)Wing-Yiu Yu課題組以及北京大學(xué)朱戎課題組分別實現(xiàn)了金屬鎳、鈷催化的烯烴馬氏加成的氫酰胺化反應(yīng)。

目前，烯烴的反馬氏選擇性的氫酰胺化反應(yīng)已有報道。例如，Verma課題組實現(xiàn)了非金屬催化的苯乙烯的氫酰胺化反應(yīng)；陜西師范大學(xué)王超課題組實現(xiàn)了鐵催化選擇性氫轉(zhuǎn)移的烯丙醇的氫酰胺化反應(yīng)；但是上述方法無法兼容非活化烯烴?；诖耍髡邎蟮懒送ㄟ^可逆和非選擇性的Rh(III)氫物種遷移插入步驟，使用二噁唑酮作為酰胺替代物，異丙醇作為環(huán)境友好的氫源，實現(xiàn)了非活化烯烴的反馬氏選擇性氫酰胺化反應(yīng)(Scheme 1c)。作者之前的工作揭示了銠(III)催化劑在各種反應(yīng)中甚至能與簡單的烯烴發(fā)生反應(yīng)；Krische和其他人的大量工作已經(jīng)可以確定轉(zhuǎn)移氫化可以從異丙醇發(fā)生。作者設(shè)想通過兩者的結(jié)合，可以通過銠氫實現(xiàn)簡單烯烴的官能團(tuán)化。具體地說，烯烴遷移插入銠氫物種，然后二噁唑酮捕獲，隨后實現(xiàn)反馬氏氫酰胺化。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以二噁唑酮和1-癸烯作為模板底物，通過條件優(yōu)化，作者得到了最優(yōu)反應(yīng)條件如Table 1, entry 1 所示。特別值得注意的是，所選擇的缺電子的1,2,3,4-四甲基-5-三氟甲基環(huán)戊二烯-1,3-二烯基(Cp^*CF3)，其優(yōu)于五甲基環(huán)戊二烯基(Cp*)配體(Table 1, entry 2)。降低催化劑的電子密度可能有助于烯烴的遷移插入，實現(xiàn)更高的反應(yīng)性?？刂茖嶒灡砻鞔呋瘎┿?、i-PrOH和K₂CO₃都是必需組分(Table 1, entries 4-6)。當(dāng)二噁唑酮的當(dāng)量減少到2 equiv時，可以得到51%的產(chǎn)物(Table 1, entry 7)，并且當(dāng)反應(yīng)不加熱時同樣得到55%的產(chǎn)率(Table 1, entry 7)。此外，該反應(yīng)對空氣不敏感(Table 1, entry 7)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

得到了最優(yōu)反應(yīng)條件，作者接著對底物范圍進(jìn)行了考察。含有各種官能團(tuán)的烯烴可以很好地兼容，包括游離和保護(hù)的醇(3c、3h、3j、3m、3o、3p、3q、3aa、3ac)、保護(hù)的胺(3b、3g、3i、4e)和潛在敏感的離去基團(tuán)，包括乙酸酯、苯甲磺酸酯和溴(分別為3j、3o和3u)。該催化體系同樣兼容其它基團(tuán)，例如，腈(3l)、Weinreb酰胺(3n)、砜(3r)和環(huán)氧化物(3ad)。值得注意的是，在還原金屬氫物種的條件下酮(3s，4l)可以保留。更復(fù)雜的天然產(chǎn)物芳樟醇(3p)和香紫蘇醇(3q)以良好的產(chǎn)率實現(xiàn)氫酰胺化，并且值得注意的是，芳樟醇的三取代烯烴未受影響可能由于位阻較大的原因。除了脂肪族烯烴，苯乙烯(3v-3x)和缺電子烯烴，如丙烯酸酯和乙烯基砜(3s, 3y)也能順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化。除此之外，作者還能夠從內(nèi)烯烴原料巴豆酸乙酯和反式-3-己烯-1-醇中分離出末端酰胺化的產(chǎn)物3z和3aa，盡管產(chǎn)率較低。這些產(chǎn)物很可能是通過鏈行走機制將雙鍵異構(gòu)化到末端位置的烯烴，之后發(fā)生氫酰胺化得到。此外，作者很高興地看到，1,1-二取代烯烴也可以實現(xiàn)氫酰胺化。甲基丙烯酸酯衍生物(3ab, 3ae)在該方法中表現(xiàn)良好。α-取代的苯乙烯(3af，3ag)也以中等收率進(jìn)行氫酰胺化。取代的亞甲基環(huán)己烷(3ah, 3al)也能有效地以中等至優(yōu)異的非對映選擇性得到所需的產(chǎn)物，但發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率隨著取代基空間位阻的增加而降低。例如，從苯基到叔丁基(3ai，3aj)對產(chǎn)率和非對映異構(gòu)體比例影響很小，但使用明顯更大的底物β-蒎烯(3ak)和(+)-長葉烯(3al)會導(dǎo)致產(chǎn)率大幅下降，非對映異構(gòu)體比例明顯更高分別為4:1和> 20:1。作者開始對不同的二噁唑酮底物進(jìn)行了考察。具有不同長度的線性脂肪鏈和不同大小的環(huán)酰胺都被有效地兼容(4a、4b、4c、4d、4f、4g、4h)。N-鄰苯二甲酰甘氨酸和脫氫膽酸衍生的二噁唑酮(4e, 4i)同樣以中等的收率(57%, 50%)得到氫酰胺化產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者接下來將目光轉(zhuǎn)移到反應(yīng)的機理研究(Scheme 3)。在室溫下，將[Cp^*CF3RhCl₂]₂、異丙醇和K₂CO₃在DCM-d2攪拌1分鐘，并通過¹H NMR，作者觀察到銠氫物種為三重態(tài)(-11.18 ppm，J = 20 Hz)。盡管進(jìn)一步的實驗表明觀察到的該物種沒有催化活性，但這也證明了在該催化條件下可以形成銠氫物種。為了驗證銠氫是否具有活性，作者使用Et₃SiH作為氫源進(jìn)行了化學(xué)當(dāng)量實驗，生成了少量的活性銠單氫物種，并主要形成了非活性的銠雙氫物種。將1-癸烯置于使用Et₃SiH代替異丙醇的標(biāo)準(zhǔn)條件下，作者觀察到氫酰胺化產(chǎn)物，盡管產(chǎn)率僅為6%。基于這些實驗，以及銠氫轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)， 作者認(rèn)為銠氫的形成可能是該機理的第一步。然后，作者試圖通過在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下使用異丙醇-d8來確認(rèn)異丙醇是否為氫源，并且確實觀察到被氘代的產(chǎn)物(Scheme 3a)。第二個有趣的實驗結(jié)果是氘同等分布在C1和C2上，作者假設(shè)銠氫的遷移插入是完全無選擇性的。由于酰胺化僅發(fā)生在末端位置，表明遷移插入也是可逆的；為了驗證這一點，作者合成了末端被氘代的1-十一碳烯-d2作為底物(Scheme 3b)；在產(chǎn)物中，作者觀察到在C1結(jié)合的一些氘轉(zhuǎn)移到C2，這進(jìn)一步支持了遷移插入步驟是非選擇性和可逆的。為了驗證與烯烴配位是否可逆，在標(biāo)準(zhǔn)條件下作者選用1-癸烯作為底物，異丙醇-d8為溶劑，在30分鐘后停止反應(yīng)，使得反應(yīng)沒有實現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化(Scheme 3c)。如果烯烴配位是可逆的，作者應(yīng)該觀察到由于銠氘物種的遷移插入形成仲烷基銠物種和隨后的β-氫消除而實現(xiàn)烯烴被氘代。然而，在分離出未反應(yīng)的烯烴時，沒有觀察到被氘代的烯烴，表明烯烴配位是不可逆的。隨后，作者同樣選用1-癸烯作為底物，異丙醇-d8與異丙醇1:1為混合溶劑，沒有觀察到被氘代產(chǎn)物，這意味著在銠氫形成步驟和潛在的后續(xù)步驟中存在較大的初級KIE。由于上述實驗結(jié)果表明酰胺化是決速歩，作者使用氟甲基二噁唑酮和甲基二噁唑酮之間的競爭實驗來確定二噁唑酮配位或氮賓的形成是否為決速步驟(Scheme 3e)。盡管甲基二噁唑酮的配位作用更強，但氟甲基二噁唑酮更容易被活化而形成氮賓。該反應(yīng)的產(chǎn)物比為2.3:1，有利于氟化產(chǎn)物，表明配位更弱的氟甲基二噁唑酮優(yōu)于甲基二噁唑酮。因此，作者得出結(jié)論，決速歩不是二噁唑酮的配位，而是金屬氮賓的形成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在上述實驗的基礎(chǔ)上，作者提出了Scheme 4中所示的機理。首先，K₂CO₃促進(jìn)了由異丙醇與金屬銠結(jié)合形成銠醇鹽I，然后經(jīng)歷β-氫消除釋放丙酮形成銠氫物種II；之后該物種與烯烴的不可逆配位產(chǎn)生物種III，其可以經(jīng)歷可逆的遷移插入，形成烷基銠物種IV或IVa。由于沒有檢測到支鏈的區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物，作者推斷只有IV被酰胺化，而IVa經(jīng)歷β-氫消除回到III。在二噁唑酮與IV配位形成V時，之后發(fā)生N-O鍵斷裂和釋放CO₂，形成銠氮賓物種VI。最后生成的N-Rh鍵的遷移插入和質(zhì)子化脫金屬釋放出氫酰胺化產(chǎn)物，并使催化劑再生。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）