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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

金屬催化Michael受體的不對稱共軛芳基化是構(gòu)建C-C鍵的一類重要反應(yīng)，并廣泛用于天然產(chǎn)物和藥物的全合成。在過去，手性銅催化劑主要用于芳基金屬試劑的不對稱共軛加成反應(yīng)，如Li、Mg、Al、Zn等（Figure 1a）。然而，對于銅催化芳基非金屬試劑的立體選擇性共軛加成，特別是空氣穩(wěn)定的芳基硼，卻較少有相關(guān)的研究。相比之下，過渡金屬Rh-和Pd-催化烯酮與有機(jī)硼試劑的共軛加成，已取得一定的進(jìn)展（Figure 1b）。對于立體控制和底物多樣性而言，銠催化Hayashi-Miyaura反應(yīng)已成為不對稱金屬催化領(lǐng)域中最先進(jìn)的技術(shù)之一。同時(shí)，芳基鹵是一種常見的親電試劑，可用于多種有機(jī)反應(yīng)中。2013年，Weix課題組首次報(bào)道了鎳催化芳基鹵與烯酮的還原加成反應(yīng)，涉及η³-1-硅氧基烯丙基鎳配合物的形成以及隨后與芳基鹵進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)（而不是芳基鎳配合物的基元插入）的過程。然而，對于分子間還原芳基化反應(yīng)仍具有挑戰(zhàn)。近日，北京大學(xué)深圳研究生院周建榮課題組報(bào)道了一種鎳催化烯酮與芳基和雜芳基鹵化物的對映選擇性共軛芳基化和雜芳基化反應(yīng)（Figure 1c）。其中，有機(jī)金屬試劑（M = Mn或Zn）不直接參與C-C鍵的形成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以(E)-查爾酮1a與4-溴苯甲醚2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以NiBr₂(DME)作為催化劑，L1作為配體，Mn作為還原劑，H₂O作為添加劑，在DMSO/DMF的混合溶劑中室溫反應(yīng)24 h，可以86%的收率得到產(chǎn)物3a，ee為92%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對芳基鹵的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 1）。首先，一系列不同取代的芳基溴以及雜芳基溴，均可與1b順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3b-3ai，收率為61-98%，ee為67-96%。其次，當(dāng)芳基碘的對位含有不同電性的基團(tuán)時(shí)，也能夠順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a、3b、3e、3h、3j、3l和3o，收率為71-94%，ee為87-92%。然而，當(dāng)芳基碘的鄰位含有異丙基時(shí)，僅獲得26%收率的產(chǎn)物3r，ee為70%。值得注意的是，該反應(yīng)具有出色的官能團(tuán)兼容性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對烯酮的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。首先，當(dāng)?shù)孜?/span>1中的R為一系列不同電性取代的芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基時(shí)，均可順利與芳基碘或芳基溴反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4a-4w，收率為61-96%，ee為84-96%。2-苯亞甲基-1-四氫萘酮以及氧代衍生物，也是合適的底物，可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4x和4y，收率為77-93%，ee為90-91%，dr為1:1（Scheme 2a）。其次，當(dāng)?shù)孜?/span>1中的Ar為具有不同電性取代的芳基、萘基、雜芳基時(shí)，均可與芳基溴順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5a-5n，收率為75-96%，ee為85-96%（Scheme 2b）。此外，以1o為底物，可合成(S)-(+)-ar-芳姜黃酮產(chǎn)物5o，收率為78%，ee為93%（Scheme 2c）。值得注意的是，將配體從L1改為L6時(shí)，一系列烯酮可與4-碘甲苯反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5p-5r，收率為65-80%，ee為87-93%（Scheme 2d）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Figure 2）。4'-甲氧基查耳酮與2-碘-4-甲基苯甲醚經(jīng)芳基化以及Baeyer-Villiger氧化后，可以兩步70%的總收率得到產(chǎn)物6a，ee為87%，6a是合成(+)-托特羅定的前體。類似地，通過上述兩步反應(yīng)，可以86%的收率得到產(chǎn)物6b，ee為96%，6b是合成治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的候選藥物AZD5672的關(guān)鍵前體。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進(jìn)一步了解反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究（Figure 3）。首先，氘代實(shí)驗(yàn)表明，在1,4-加成后，O-鍵合的烯醇鎳發(fā)生了非立體選擇性質(zhì)子化，生成的氫氧鎳(I)配合物可直接還原或?qū)⑵滢D(zhuǎn)化為溴化配合物再進(jìn)行還原（Figure 3a）。其次，動(dòng)力學(xué)研究表明，4-碘甲苯的反應(yīng)比溴化物快得多。同時(shí)，原位形成的MnX₂催化(Z)-1a的緩慢Z/E異構(gòu)化形成低濃度的(E)-1a，(E)-1a是催化芳基化的反應(yīng)底物（Figure 3b）。此外，環(huán)烯酮的催化芳基化導(dǎo)致烯酮的轉(zhuǎn)化率為50%，外消旋產(chǎn)物4z和4z′的收率很低，且存在大量的雙芳基化副產(chǎn)物（Figure 3c）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

同時(shí)，作者還使用鎳配合物進(jìn)行了相關(guān)的化學(xué)計(jì)量反應(yīng)（Figure 4）。配合物7與1b的實(shí)驗(yàn)研究表明，Mn粉還原對于芳基轉(zhuǎn)移是必不可少的。同時(shí)，在室溫條件下鎳配合物上的配體交換緩慢以及配合物(L1)MnBr₂不參與向烯酮的立體選擇性芳基轉(zhuǎn)移的過程（Figure 4a）。配合物8與1b的實(shí)驗(yàn)研究表明，在高鎳濃度下可能存在鎳的雙金屬配合物，并導(dǎo)致較少的立體選擇性途徑（Figure 4b）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，通過紫外-紅外光譜對Mn還原(L1)Ni(o-iPrC₆H₄)Br（8）的動(dòng)力學(xué)研究表明，在反應(yīng)2-10 min內(nèi)可迅速生成(L1)NiI(o-iPrC₆H₄)（9），其最終轉(zhuǎn)化為(L1)Ni⁰。同時(shí)，用鋅粉還原比錳粉還原更快，并顯示出類似的動(dòng)力學(xué)曲線（Figure 5）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

同時(shí)，作者通過EPR研究，進(jìn)一步對(L1)NiI(o-iPrC₆H₄)（9）的結(jié)構(gòu)信息進(jìn)行了研究（Figure 6）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者還對(L1)NiI(Ph)（9）與烯酮1b的1,4-加成和1,2-加成進(jìn)行了相應(yīng)的過渡態(tài)和相對自由能的計(jì)算研究（Figure 7）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Figure 8）。首先，(NN’)Ni⁰與ArBr進(jìn)行氧化加成，生成(NN’)Ni^II(Ar)Br，其通過Mn粉還原，生成(NN’)Ni^I(Ar)。其次，(NN’)Ni^I(Ar)與烯酮經(jīng)基元1,4-加成，生成O-烯醇鎳配合物，其經(jīng)水解后，可生成目標(biāo)產(chǎn)物。同時(shí)，(L1)Ni^I(OH)（或其二聚體）或（L1”Ni^I(Br)（或其二聚體）在Mn粉還原下可完成催化循環(huán)的過程。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）