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在過去的十年中，自由基反應(yīng)在合成化學(xué)中扮演了重要角色，在化學(xué)鍵的構(gòu)建和合成路線的簡化方面有著重大突破。在考慮自由基中間體反應(yīng)時，作者認(rèn)為當(dāng)自由基壽命足夠長時可以作為活化基團，并在遠(yuǎn)端位點實現(xiàn)非常規(guī)極性反應(yīng)。許多以雜原子為中心的官能團（如醇、胺、硫醇和膦），當(dāng)其Hammett取代基常數(shù)(σ)為負(fù)或接近0.3時被認(rèn)為是富電子的或電中性的；相反，這些自由基則是缺電子的。因此，作者認(rèn)為這些親電自由基不僅可以廣泛參與加成、碎裂和官能團轉(zhuǎn)移反應(yīng)，還可以作為強吸電子基團活化底物，實現(xiàn)本不可能的反應(yīng)。在芳烴官能團化的背景下，作者利用芳基X?H鍵的可逆均裂實現(xiàn)了瞬時極性反轉(zhuǎn)，利用氧自由基中間體實現(xiàn)了富電子鹵酚的芳香親核取代反應(yīng)(S_NAr)。

圖1. 研究背景（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了驗證這一假設(shè)，作者對自由基的吸電子能力進(jìn)行量化。Pratt課題組先前的研究提出O?和NH?具有很強的吸電子能力，且分別粗略估計了Hammett常數(shù)σ_p為2和1。為了使數(shù)據(jù)更精確，作者采用脈沖輻射分解法測量半醌的pK_a。半醌自由基相當(dāng)于一個p-(O?)取代的苯酚，因此它的pK_a可以用來計算O?自由基的Hammett常數(shù)σ_p^?，先前對半醌自由基的脈沖輻射分解研究表明，其酸性顯著增強。在作者的研究中，半醌自由基可以在含有苯醌1和最小濃度的叔丁醇(0.1 M)和甲酸鈉(10 mM)的水溶液緩沖溶液中生成，在pH=6.71和2.00時可分別觀察到生成的半醌自由基陰離子2和中性半醌自由基3的紫外-可見吸收。通過在不同pH值條件下430 nm處的吸收，作者測定了2和3的相對濃度，隨后用Henderson - Hasselbalch方程擬合滴定曲線，得到3的pK_a為3.69(±0.07)，說明3的酸性明顯明顯增強，對應(yīng)于σ_p^?(O?)值為2.79 (vs σ_p^?(NO₂) = 1.27)，支持了此前的假設(shè)。

于是，作者通過上述的假設(shè)與驗證實現(xiàn)了氟酚的S_NAr。S_NAr是有機化學(xué)中研究得最好和應(yīng)用最廣泛的一類反應(yīng)，然而，由于與脫芳構(gòu)化相關(guān)的高動力學(xué)障礙，S_NAr通常需要使用缺電子的芳香親電試劑與強親核試劑如醇鹽或硫醇鹽結(jié)合。考慮到這一問題，作者著手設(shè)計一種體系，使得酚O?H鍵均裂后得到強吸電子基團氧自由基，并暫時性地使芳環(huán)親電。芳基氧自由基的相對較長壽命可以適應(yīng)較慢的親核取代反應(yīng)。

圖2. 反應(yīng)設(shè)計（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者以2,6-二甲基-4-氟苯酚以模型底物進(jìn)行條件篩選。在對O?H鍵均裂的多種方法進(jìn)行篩選后，作者確定最佳條件是80 °C時，苯甲酸（1.5 eq.）和碳酸氫鈉（1.5 eq.）、催化量的氫氧化鈉（20 mol%）和氧化劑鐵氰化鉀（20 mol%）在乙腈水溶液（0.1 M）中反應(yīng)，可以76%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物4。

接著，作者在最佳條件下進(jìn)行了底物拓展。首先是對酚類底物的拓展。不同鄰位取代基的酚（烯丙基、苯基、萘基和芘基 5-9）可以以良好的效率得到目標(biāo)產(chǎn)物（產(chǎn)率46-61%）。值得注意的是，該反應(yīng)可以兼容給電子取代基(6,產(chǎn)率61%)，與傳統(tǒng)的S_NAr相比這是一巨大進(jìn)步。具有不同電性的苯基取代基的酚同樣可行(10-15, 產(chǎn)率31-90%)。即使有其它氟芳烴和氯芳烴存在，取代也只發(fā)生在與O-H的對位。具有缺電子取代基的酚(15和18)反應(yīng)活性降低，可能是由于這些底物的較高氧化電位和具有吸電子取代基的自由基中間體穩(wěn)定性有限。為了克服這些限制，三氟化銀是一種相對于鐵氰化鉀更強的氧化劑，可以用來提升反應(yīng)效率，在硅氧基、酯基和氨基甲酸酯存在時效果極佳(19-21，產(chǎn)率70-95%)。然而,沒有鄰位取代基的氟酚不能得到目標(biāo)產(chǎn)物，可能是氧自由基的二聚反應(yīng)的競爭造成的。

圖3. 底物拓展一（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者又考察了親核試劑的適用范圍。作者發(fā)現(xiàn)富電子(22-24, 產(chǎn)率62-85%)和缺電子(25-28,75-78%產(chǎn)率)的芳基羧酸均能以良好的收率獲得各種苯甲酸衍生物。苯甲酸類親核試劑鄰位、間位和對位的鹵化物取代基在溫和的反應(yīng)條件下具有良好的耐受性，允許產(chǎn)物的進(jìn)一步官能團化。該策略也成功地應(yīng)用于藥物活性化合物貝沙羅素和阿塔盧倫的衍生化(32-33)。除芳基羧酸外，烷基羧酸(34-39)也是反應(yīng)中適宜的底物。值得注意的是，一系列受保護氨基酸(43-50)在取代反應(yīng)中兼容，可以在C端選擇性地形成C?O鍵。該方法對游離羧酸基偶聯(lián)具有高選擇性，產(chǎn)物無異丙烯化。最后，4-氯代-2,6-二甲基酚也是一種有效的親電試劑，可以與許多芳基和烷基羧酸酯(4,25,32,36和47)發(fā)生有效反應(yīng)，由于氯酚是很容易獲得的底物，這一發(fā)現(xiàn)使該方法更具價值。

圖4. 底物拓展二（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者對這一反應(yīng)的機理進(jìn)行闡述。作者認(rèn)為該反應(yīng)通過自由基機理進(jìn)行，該反應(yīng)經(jīng)過堿和鐵(III)氧化劑與底物a的逐步質(zhì)子轉(zhuǎn)移/電子轉(zhuǎn)移(PT/ET)過程后生成關(guān)鍵的氧自由基中間體b。瞬態(tài)吸收光譜數(shù)據(jù)顯示，在激光光解實驗中生成的氧自由基確實壽命足夠長，可以進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)(t_1/2 = 690 μs)。缺電子的氧自由基中心可以有效激活芳環(huán)，與相應(yīng)酸的原位脫質(zhì)子形成的親核試劑進(jìn)行S_NAr。生成的中間體c與另一個分子a進(jìn)行快速的氫原子交換得到目標(biāo)產(chǎn)物和b，后者繼續(xù)參與自由基反應(yīng)。作者采用多種自由基引發(fā)劑進(jìn)行反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)的鏈傳遞并不依賴于鏈引發(fā)過程。此外，作者利用低溫(10 K)電子順磁共振(EPR)實驗對關(guān)鍵自由基中間體b進(jìn)行了檢測，反應(yīng)體系中生成的自由基g-factor為2.0049，與此前報道數(shù)值一致，證明反應(yīng)確實經(jīng)歷了b這一關(guān)鍵中間體。

圖5. 反應(yīng)機理（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）