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圖1. 利用逆向負(fù)氫穿梭催化動態(tài)形成三元復(fù)合物（圖片來源：Nat. Chem.）

在當(dāng)代有機合成中，對于復(fù)雜的目標(biāo)化合物，最為理想的合成策略是盡可能通過最短路徑，甚至是一步反應(yīng)合成。由于多組分反應(yīng)的模塊化特點和快速生成多個新化學(xué)鍵的能力，可視為高效的合成方法。然而，如何設(shè)計出有價值的多組分反應(yīng)是非常具有挑戰(zhàn)性的。作者認(rèn)為，預(yù)先設(shè)計好多組分反應(yīng)物的組合方式，可以得到動態(tài)組裝的處于平衡狀態(tài)的復(fù)合物，具有尚未開發(fā)的巨大潛力（圖1a）。將這些復(fù)合物轉(zhuǎn)化為用于開發(fā)催化方法的模板，可以為復(fù)雜產(chǎn)物提供有價值的合成參考。

生物堿是許多珍貴天然產(chǎn)物和候選藥物的核心結(jié)構(gòu)，尤其是氮雜雙環(huán)生物堿——兩個并環(huán)共享氮原子的結(jié)構(gòu)——在自然界中普遍存在，具有多樣化的強大的生物活性（圖1b）。事實上，超過1800個次生代謝物含有八氫吲嗪核心結(jié)構(gòu)，自然界中已發(fā)現(xiàn)超過2000種吡咯里西啶和喹諾里西啶衍生物。盡管合成化學(xué)家已經(jīng)開始挑戰(zhàn)這些化合物，但由于它們結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，仍然需要多步驟的合成策略。

本文中，作者采用環(huán)狀胺，缺電子烯烴和醛的多組分反應(yīng)，通過逆向負(fù)氫穿梭催化，報道了一步合成復(fù)雜雙環(huán)生物堿結(jié)構(gòu)的策略。作者認(rèn)為所謂的逆向負(fù)氫穿梭催化，是指負(fù)氫遷移過程開始于負(fù)氫給出而不是負(fù)氫攫取。這種動態(tài)形成的復(fù)合物，通過不對稱轉(zhuǎn)化，對映和非對映選擇性地合成有價值的生物堿類產(chǎn)物（圖1c）。

Table 1. 逆負(fù)氫穿梭催化快速合成氮雜雙環(huán)類生物堿（圖片來源：Nat. Chem.）

如Table 1所示，作者了解到烯胺2與Michael受體3的可逆加成能短暫地形成donor–acceptor環(huán)丁烯4，并開始研究大位阻Lewis酸硼烷促進該中間體的擴環(huán)反應(yīng)。有趣的是，作者發(fā)現(xiàn)在強Lewis酸B(C₆F₅)₃ 1a和弱Lewis酸Ph₃B 1e條件下都無法檢測到產(chǎn)物，而在化學(xué)計量的三-（2,6-二氟苯基）硼烷1c條件下可以生成目標(biāo)產(chǎn)物。將這一過程轉(zhuǎn)化為催化模式則需要將催化量的Lewis酸1c和其預(yù)先制備的四烷基銨硼氫化物1c-H組合。如Table 1所示，雙環(huán)-[4.3.0]，-[4.4.0]和-[5.4.0]體系可一步構(gòu)建，產(chǎn)物為具有三個相鄰手性中心的單一非對映異構(gòu)體（5a-5c）。使用稠環(huán)反應(yīng)物（5d和5e），以及引入取代基，極大地豐富了產(chǎn)物生物堿類型（5f和5g）。非環(huán)狀仲胺也適用于該體系，最終得到多取代哌啶衍生物（5h）。使用線性醛可以非對映選擇性地形成帶有額外立體中心的氮雜雙環(huán)結(jié)構(gòu)（5k），而使用環(huán)烷基醛則得到螺環(huán)結(jié)構(gòu)（5l）。作者還發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)效率不受硝基烯烴電子性質(zhì)的影響：給電子（5n-5p）或吸電子（5q-5t）基團都可以良好的兼容，其它如雜環(huán)芳基（5u-5w）和烯基（5y）和炔基（5z）取代基都可以耐受。

圖2. 逆向負(fù)氫穿梭概念的拓展：對映選擇性合成、適用底物范圍和機理循環(huán)。（圖片來源：Nat. Chem.）

如圖2a所示，作者也證明將反應(yīng)錯開順序進行也是可行的。反應(yīng)按照（1）烯胺縮合，（2）環(huán)丁烷形成和（3）負(fù)氫穿梭及擴環(huán)重組的順序可一步進行，產(chǎn)物收率與標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)相當(dāng)。此外，反應(yīng)順序的改變使對映選擇性合成成為可能。如圖2a所示，如果使用（2）催化不對稱Michael加成得到手性硝基烷烴中間體，繼續(xù)（1）環(huán)化得到環(huán)丁烷，經(jīng)由（3）負(fù)氫穿梭過程，最終可得到高對映選擇性的氮雜環(huán)產(chǎn)物（(+)-5a - (+)-5r）。另外，缺電子烯烴的適用范圍還包括三氟甲基酮（6），當(dāng)這種底物與烯胺2結(jié)合時，會形成二氫吡喃，然后在加入催化劑后，以高產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為氮雜環(huán)7（圖2b）。

隨后，作者提出了可能的反應(yīng)機理循環(huán)。兩種反應(yīng)物可以瞬時形成環(huán)丁烷或二氫吡喃（¹H NMR證實），這些瞬態(tài)物種通過開放的兩性離子形式Int-1與它們各自的前體保持動態(tài)平衡。在Lewis酸催化作用下，亞胺部分迅速被硼氫化物1c-H還原成叔胺Int-3。隨后1c在空間上最容易接近的位置攫取負(fù)氫得到形式上重組的亞胺離子Int-4，同時再生得到1c-H。隨后，Int-4自發(fā)關(guān)環(huán)生成雙環(huán)產(chǎn)物并釋放1c，從而繼續(xù)進行催化循環(huán)。

圖3. 以天然產(chǎn)物骨架為導(dǎo)向的氮雜環(huán)官能團化反應(yīng)（圖片來源：Nat. Chem.）

最后，作者也發(fā)現(xiàn)該生物堿骨架可以很容易地轉(zhuǎn)化為各種天然產(chǎn)物的核心結(jié)構(gòu)（圖3）。其它環(huán)結(jié)構(gòu)，如trachelanthamidine骨架（超過250個生物堿的亞結(jié)構(gòu)）可以由化合物5a通過縮環(huán)反應(yīng)得到，產(chǎn)物9也包含吡咯里西啶生物堿核心結(jié)構(gòu)。此外，化合物5a通過Polonovski-Potier反應(yīng)，可在雙環(huán)氮原子附近高區(qū)域和立體選擇性地引入了多種取代基，包括α-烯丙基化產(chǎn)物（10），α-氰基化產(chǎn)物（11）以及Mannich反應(yīng)產(chǎn)物（14）。而且，將化合物5b的硝基還原成氨基并進一步乙?；傻玫?/span>epiquinamide類似物12；將化合物7d的酮羰基還原最終得到lupinine類似物13。