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（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

C(sp²)-C(sp²)交叉偶聯(lián)反應(yīng)已成為許多生物活性分子合成的主導(dǎo)合成路線。為了提高發(fā)現(xiàn)新的強(qiáng)效藥物和農(nóng)用化學(xué)品的可能性，已出現(xiàn)了一種新的趨勢(shì)，即增加分子中的sp³特征單元（所謂的Escape-from-Flatland策略）。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)一種新型的合成策略，以實(shí)現(xiàn)C(sp³)-C(sp³)鍵的構(gòu)建。傳統(tǒng)上，烷基-烷基偶聯(lián)一直很難實(shí)現(xiàn)。直到近些年來(lái)，利用過(guò)渡金屬催化，特別是利用鎳基配合物，已取得重大的進(jìn)展。然而，此類(lèi)策略依賴(lài)于使用預(yù)官能團(tuán)化的親電試劑（如烷基鹵化物）和親核偶聯(lián)底物（如有機(jī)金屬試劑），并且通常需要使用高負(fù)載量的催化劑（需后期去除痕量金屬雜質(zhì)）。作為一種可替代性的策略，在無(wú)過(guò)渡金屬的情況下，使用易得的試劑實(shí)現(xiàn)C(sp³)-C(sp³)鍵的構(gòu)建，可促進(jìn)相關(guān)藥物化合物的后期官能團(tuán)化。為了實(shí)現(xiàn)這一合成目標(biāo)，作者選擇了N-磺酰腙為底物，這是一種穩(wěn)定的晶體化合物，很容易由相應(yīng)的醛合成（Figure 1A）。值得注意的是，這些N-磺酰腙可作為極性和自由基加成的合適親電位點(diǎn)，在脫去氮?dú)夂蛠喕撬猁}時(shí)，可構(gòu)建C(sp³)-C(sp³)鍵。

為了實(shí)現(xiàn)無(wú)金屬催化策略，作者認(rèn)為，光催化氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）策略將有助于活化脂肪族C-H鍵，從而可從廉價(jià)的商品化學(xué)品中生成所需的親核自由基，隨后可加成到極性匹配的N-磺酰腙中。近日，荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)Timothy No?l課題組報(bào)道了一種使用二芳基酮作為光催化劑，實(shí)現(xiàn)了N-磺酰腙的脫氮烷基化反應(yīng)（Figure 1B）。此外，使用乙醛酸衍生磺酰腙作為自由基前體，可實(shí)現(xiàn)酯類(lèi)化合物的形式α-烷基化反應(yīng)（Figure 1C）。同時(shí)，由于富電子烯烴和親核烷基自由基之間的極性不匹配，導(dǎo)致這些化合物不能由作為自由基受體的普通的硅基烯酮縮醛（silyl ketene acetals）制備（Figure 1C）。值得注意的是，該策略可用于多種藥物相關(guān)化合物的合成，如含有高苯甲型醚（homobenzylic ethers）、芳基乙胺、β-氨基酸等骨架的藥物和天然產(chǎn)物（Figure 1D）。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以4-三氟甲基苯基磺酰腙1a（作為自由基受體）和四氫呋喃（作為C-H供體）作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)光催化HAT反應(yīng)條件的篩選（Table 1A）。當(dāng)以4,4’-二氯二苯甲酮（4-Cl₂-BP）作為光催化劑，在三氟甲苯（TFT）溶劑于390 nm照射下30 ^oC反應(yīng)12 h，可以91%的收率得到烷基化酰肼產(chǎn)物2a。此外，為了進(jìn)一步提高反應(yīng)的實(shí)用性，作者進(jìn)行了一鍋法反應(yīng)的研究（Table 1B）。研究表明，1a在上述標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)后，直接加入三當(dāng)量三乙胺（TEA）并將反應(yīng)混合物加熱至80 ^oC反應(yīng)1 h，可以90%的收率得到偶聯(lián)產(chǎn)物3。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者首先對(duì)4-三氟甲基苯基磺酰腙的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 2）。首先，一系列具有不同電性取代的芳基磺酰腙，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3-20，收率為43-86%。同時(shí)，一系列雜芳基醛衍生的芳基磺酰腙，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物21-26，收率為27-54%。其次，脂肪族醛衍生的磺酰腙，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物27-28，收率為41-45%。值得注意的是，該策略還可用于一些種藥物分子和天然產(chǎn)物的后期修飾，如丙磺酸、雌酮、阿塔魯倫等，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物29-34，收率為34-77%。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對(duì)C-H供體的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 3）。首先，一系列環(huán)狀和線性的醚底物，均可順利與1a反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物35-42，收率為41-58%。其次，一系列環(huán)狀和無(wú)環(huán)保護(hù)的二級(jí)胺，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物43-53，收率為34-60%。此外，通過(guò)兩步反應(yīng)，各種脂肪族醚和胺可以很容易地進(jìn)行偶聯(lián)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物54-61，收率為35-85%。值得注意的是，該策略還可用于合成各種受保護(hù)的β-氨基酸衍生物，這是許多市場(chǎng)上治療藥物中常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)單元（如56-61）。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者還對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Figure 4）。通過(guò)自由基捕獲實(shí)驗(yàn)表明，反應(yīng)形成碳自由基（Figure 4A）。KIE實(shí)驗(yàn)表明，HAT最有可能是決速步驟（Figure 4B）。量子產(chǎn)率測(cè)量表明，反應(yīng)本質(zhì)上是光催化的，自由基鏈要么不存在，要么效率低下?；谏鲜龅难芯浚髡咛岢隽艘环N可能的催化循環(huán)過(guò)程（Figure 4C）。首先，在吸收390 nm光子時(shí)，4-Cl₂-BP的激發(fā)態(tài)可使C(sp³)-H鍵發(fā)生斷裂，生成親核的烷基自由基63。該瞬態(tài)配合物可經(jīng)極性匹配加成至64中，生成肼基自由基65。最后，自由基65與PC-H通過(guò)back-HAT過(guò)程，可獲得Csp³-H烷基化產(chǎn)物66并關(guān)閉光催化循環(huán)。此外，以1aj作為初始底物，經(jīng)四步反應(yīng)，可獲得二肽衍生物69。同時(shí)，以1aj作為初始底物，經(jīng)四步反應(yīng)，還可獲得β-內(nèi)酰胺71。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）