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化學(xué)加智庫
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
過去幾十年來，利用烷基硼酸衍生物進(jìn)行過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)和1,2-硼基遷移化學(xué)反應(yīng)急劇增長，備受化學(xué)家們的關(guān)注。與通過末端烯烴的硼氫化反應(yīng)合成一級(jí)α-烷基硼酸酯相比，由于位點(diǎn)選擇性問題，該方法不適用于二級(jí)α-烷基硼酸酯的合成。雖然，化學(xué)家們已開發(fā)了一些合成此類化合物的方法，但由于特殊骨架、反應(yīng)條件苛刻以及需要使用導(dǎo)向基團(tuán)等問題，從而限制了反應(yīng)的應(yīng)用。因此，對(duì)于開發(fā)二級(jí)α,α-二烷基硼酸酯的簡(jiǎn)便合成工藝極具挑戰(zhàn)。目前為止，化學(xué)家們開發(fā)了幾種巧妙的合成方法。其中，先后實(shí)現(xiàn)了脫鹵、脫羰基、脫氨基、脫氧和脫硫硼化（Scheme 1a，left）。此外，α-鹵代硼烷、偕-雙（硼酸酯）或烯基硼酸酯與各種烷基源的偶聯(lián)是另一種反應(yīng)的模式（Scheme 1a，middle）。然而，此類反應(yīng)常需引入烷基或硼基，從而導(dǎo)致操作繁瑣以及需要額外的純化問題。因此，若能開發(fā)一種能夠同時(shí)引入烷基和硼基的簡(jiǎn)便策略，則更具吸引力（Scheme 1a，right）。2015年，傅堯與肖斌團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種配體控制銅催化烯烴的1,2-烷基硼化反應(yīng)。最近，Studer、潘毅和Ito等課題組還報(bào)道了無金屬或銅催化烯烴與特殊氟化鹵代烷的1,2-烷基硼化反應(yīng)。同時(shí)，陰國印課題組報(bào)道了非活化烯烴的1,1-芐基硼化反應(yīng)（Scheme 1b）。除烯烴外，醛也是有機(jī)合成中另一種關(guān)鍵的前體。近日，同濟(jì)大學(xué)徐濤課題組報(bào)道了一種醛的脫氧烷基硼化反應(yīng)，合成了一系列二級(jí)α,α-二烷基硼酸酯（Scheme 1c）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以化合物1與1-碘庚烷2作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以NiBr2(glyme)與3DPAFIPN作為雙重催化劑，L1作為配體， Hantzsch酯作為還原劑，TESCl與4? MS作為添加劑，在丙酮溶劑中于藍(lán)色LEDs照射下18-25 oC反應(yīng)12 h，可以74%的收率得到產(chǎn)物3。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)一鍋法中烷基碘的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。首先，一系列不同取代的烷基碘，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3-24，收率為45-82%。其次，該策略還可用于天然產(chǎn)物或藥物衍生物的后期衍生化實(shí)驗(yàn)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物25-26，收率為42-58%。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者對(duì)醛的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 3）。首先，一系列一級(jí)與二級(jí)烷基取代的醛，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物27-44，收率為28-82%。其次，含有烯基的天然產(chǎn)物，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物45-46，收率為53-67%。值得注意的是，該反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)耐受性。然而，對(duì)于三級(jí)脂肪醛和芳香醛，均未能反應(yīng)。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 2）。首先，1 mmol規(guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣能夠以67%收率得到產(chǎn)物3。其次，3中的-Bpin可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為烯基、炔基、醛基、萘基、噻吩基、鹵素、羥基、酰胺基等，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物47-57，收率為59-93%。值得注意的是，僅需兩步反應(yīng)，即可從簡(jiǎn)單易得的醛底物直接合成上述的一系列雙官能團(tuán)化產(chǎn)物，進(jìn)一步證明了該方法在有機(jī)合成中的巨大潛力。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，作者還對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Scheme 3）。首先，通過逐步實(shí)驗(yàn)表明，原位生成的L1Ni(I)催化劑促進(jìn)了C-OBPin鍵的活化，作為反應(yīng)的初始階段（Scheme 3A）。其次，通過自由基鐘實(shí)驗(yàn)表明，反應(yīng)涉及烷基自由基的生成過程（Scheme 3B）。為了區(qū)分自由基機(jī)制，作者研究了62與2和65與1的兩個(gè)偶聯(lián)反應(yīng)（Scheme 3C）。研究表明，醛的部分涉及cage-rebound自由基機(jī)理，而out-of-cage烷基自由基可從烷基碘生成。此外，2與DPE的反應(yīng)結(jié)果表明，碘代烷基可通過光催化體系還原成相應(yīng)的烷基自由基（Scheme 3D）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 4）。首先，硼化產(chǎn)物與Ni(I)催化劑I之間進(jìn)行氧化加成，生成Ni(III)中間體II，該中間體II可通過自由基cage-rebound機(jī)理進(jìn)行開環(huán)或關(guān)環(huán)過程。由于良好的親氧性（oxgyenphilicity），TESCl可作為Lewis酸來活化C-O鍵，從而通過釋放TESOBPin促進(jìn)上述的氧化加成。隨后，通過光催化循環(huán)可將中間體II還原為Ni(II)配合物III。此外，在另一個(gè)平行的光催化體系中，烷基碘可生成烷基自由基，隨后被Ni(II)配合物III捕獲，生成Ni(III)中間體IV。中間體IV經(jīng)還原消除后，即可獲得目標(biāo)產(chǎn)物并再生Ni(I)催化劑I，以完成催化循環(huán)。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結(jié)
同濟(jì)大學(xué)徐濤課題組報(bào)道了一種新型且通用的醛的脫氧烷基硼化反應(yīng)，合成了一系列二級(jí)α,α-二烷基硼酸酯。同時(shí)，該反應(yīng)具有底物范圍廣泛、反應(yīng)條件溫和、官能團(tuán)兼容性高等特點(diǎn)。此外，以簡(jiǎn)單易得的醛為底物，經(jīng)兩步反應(yīng)，可獲得一系列雙官能團(tuán)化的產(chǎn)物。機(jī)理研究表明，該雙重催化體系在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中具有明顯的優(yōu)勢(shì)。
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