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Angew：西安交大李鵬飛課題組在催化合成手性羧酸藥物方面取得重要進(jìn)展
來源：西安交通大學(xué)新聞網(wǎng) 2022-11-11
導(dǎo)讀：在金屬催化不對(duì)稱反應(yīng)中手性配體是調(diào)控催化劑活性和立體選擇性的關(guān)鍵因素。針對(duì)領(lǐng)域內(nèi)長(zhǎng)期存在的手性吡啶配體設(shè)計(jì)難題，前沿院李鵬飛課題組借鑒細(xì)胞色素P450等酶結(jié)構(gòu)特征，提出“雙層位阻調(diào)控”策略。該研究成果日前發(fā)表于國(guó)際化學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》（Angewandte Chemie International Edition）。
手性與生命現(xiàn)象密切相關(guān)，天然氨基酸、單糖及蛋白質(zhì)、DNA等多以單一手性形式存在。目前市售和在研的小分子藥物中超過60%都帶有手性中心。α-手性羧酸廣泛存在于生物活性分子中，更是一大類非甾體抗炎藥的關(guān)鍵骨架。目前工業(yè)中α-手性羧酸的合成主要采用不飽和酸的不對(duì)稱氫化，存在原料不易得，使用貴金屬催化劑及高壓設(shè)備的局限。近年來，以二氧化碳為試劑的羧基化反應(yīng)吸受到關(guān)注并取得進(jìn)展，但主要集中在消旋反應(yīng)，尚不能有效獲得單一手性產(chǎn)物。若能以易得原料和二氧化碳一步直接合成手性羧酸藥物，將具有潛在的重要工業(yè)價(jià)值。在金屬催化不對(duì)稱反應(yīng)中手性配體是調(diào)控催化劑活性和立體選擇性的關(guān)鍵因素。針對(duì)領(lǐng)域內(nèi)長(zhǎng)期存在的手性吡啶配體設(shè)計(jì)難題，前沿院李鵬飛課題組借鑒細(xì)胞色素P450等酶結(jié)構(gòu)特征，提出“雙層位阻調(diào)控”策略。通過多年深入研究，建立了一類結(jié)構(gòu)高度可調(diào)、“內(nèi)松外緊”的新骨架手性吡啶單元，從而更有效調(diào)控反應(yīng)的活性與選擇性。課題組前期采用包含此單元的N,B-雙齒配體，實(shí)現(xiàn)了高選擇性的不對(duì)稱C-H硼化反應(yīng)，接著利用進(jìn)一步發(fā)展的手性聯(lián)吡啶配體SBpy成功實(shí)現(xiàn)了鎳催化不對(duì)稱還原加成反應(yīng)和不對(duì)稱還原自偶聯(lián)反應(yīng)。李鵬飛課題組設(shè)計(jì)的系列吡啶衍生配體最近，課題組利用獨(dú)特的手性聯(lián)吡啶配體發(fā)展了芐基鹵化物以及季銨鹽與常壓二氧化碳之間的不對(duì)稱羧基化反應(yīng)，利用廉價(jià)金屬鎳催化劑，在溫和條件下合成了一系列具有重要價(jià)值的手性羧酸類化合物。該反應(yīng)無需使用預(yù)制備的有機(jī)金屬試劑以及有害氣體和高壓裝置。該反應(yīng)的關(guān)鍵在于手性2,2'-聯(lián)吡啶配體SBpy的使用?？紤]到手性酸的普遍存在和轉(zhuǎn)化的多樣性，該反應(yīng)可以為眾多生物活性分子的合成提供新手段。同時(shí)，工作進(jìn)一步展示了這類聯(lián)吡啶配體在催化中的適用性，為發(fā)展更多具有工業(yè)價(jià)值的不對(duì)稱反應(yīng)提供了新配體工具。該研究成果日前發(fā)表于國(guó)際化學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》（Angewandte Chemie International Edition）。論文第一作者為西安交通大學(xué)前沿院博士研究生王凌華，通訊作者西安交大青年拔尖人才計(jì)劃入選者、前沿院教授李鵬飛。論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/anie.202213943參考資料：http://news.xjtu.edu.cn/info/1004/189185.htm
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