快速、高效地合成具有生物活性的新型含氮化合物在生物醫(yī)學研究和藥物開發(fā)中具有極其重要的意義。在含胺化合物中引入氟是藥物化學和藥物發(fā)現(xiàn)的一個有力策略，可以有效地影響其構(gòu)象、pKa、物理化學性質(zhì)、生物和藥代動力學特性。特別是氨基的β-氟化修飾可以極大地調(diào)節(jié)鄰近氨基的堿度，顯著增強生物利用度、親脂性和生物活性。烯烴的1,2-氨基氟化反應(yīng)是一種合成β-氟烷基胺的理想策略。近年來，烯烴氨基氟化反應(yīng)的研究得到了廣泛發(fā)展，但是底物的范圍僅限于特定的缺電子胺，為獲得真正有藥用價值的分子仍需進行復雜的后續(xù)轉(zhuǎn)化?？紤]到富電子烷基胺與親電氟化試劑固有的不相容性，使用傳統(tǒng)思路一步合成β-氟烷基胺從根本上存在挑戰(zhàn)。作者提出，可以通過使用雜原子取代的烷基胺前體(LG?NR2)對烯烴進行親電胺化后再與親核氟源偶聯(lián)。作者此前利用這一策略實現(xiàn)了銅催化的烯烴氨基氧化反應(yīng)。Morandi課題組也報道了鐵催化氨基氯化反應(yīng)的例子。雖然該策略代表了烯烴胺化的新方向，但與不同親核試劑的組合卻很有挑戰(zhàn)性。一方面是瞬時氮或碳自由基的高反應(yīng)性極易發(fā)生降解等副反應(yīng)；另一方面，F(xiàn)-在質(zhì)子溶劑中的親核性較低，不易參與反應(yīng)。于是，作者使用現(xiàn)成的N,N-二烷基羥胺作為富電子烷基胺的前體，選用Et3N·3HF作為親核試劑，它不僅可以作為氟化劑，還可以作為質(zhì)子源形成氨基自由基。這項工作首次實現(xiàn)了β-氟烷基胺的一步合成，在含β-氟胺藥物、天然產(chǎn)物和生物活性化合物的快速合成中具有重要的應(yīng)用價值。圖1. 研究背景（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）隨后，作者以4-甲基苯乙烯1a和2a作為模型底物進行了條件篩選。首先，作者對氟源進行篩選，并最終確定為Et3N·3HF。在此條件下可以觀察到副產(chǎn)物3a'，這是由BzO-的親核加成生成的，同時作者還證實了3a'并不是反應(yīng)的關(guān)鍵中間體，且當過量的Et3N·3HF(10當量)存在時可以有效抑制3a'的形成。接下來，作者又對離去基團和銅催化劑進行了篩選，最終確定苯甲酸A和2.5 mol %的Cu(Hacac)2效果最好，可以以82%收率得到目標產(chǎn)物。圖2. 條件篩選（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）作者在上述最佳反應(yīng)條件下進行了底物拓展。首先，作者用2a測試了烯烴的適用范圍，發(fā)現(xiàn)各種官能團的耐受性都很好。從吸電子基團(3d-3e)、給電子基團(3f-3k)、位阻大的基團(3l)，到一些活潑官能團 (3m-3o) 、苯并噻吩(3r)、吲哚(3s)和吡啶(3t)等其雜環(huán)底物也能順利地生成相應(yīng)產(chǎn)物。作者還嘗試了簡單烷基取代烯烴的反應(yīng)，但只以12%的收率得到3u。不只是末端烯烴，內(nèi)烯也能生成對應(yīng)產(chǎn)物(3v?3z)。在無環(huán)內(nèi)烯 (3v?3w)的反應(yīng)中只觀察到中等水平的非對映選擇性，而環(huán)烯烴(3x?3z)的反應(yīng)則獲得了較高的非對映比(高達20:1)。作者同樣測試了烷基胺的適用范圍。不同含哌啶的胺化試劑的反應(yīng)可以得到不同的對應(yīng)產(chǎn)物。4b(產(chǎn)率32%)和4c-4d(產(chǎn)率50-60%)之間的差距表明，哌啶上的吸電子取代基對反應(yīng)有促進作用。其它六元環(huán)胺底物（4e-4l）也適用于該反應(yīng)。七元環(huán)胺底物產(chǎn)率較低，分別以32%和40%的產(chǎn)率得到了4m和4n。最后，無環(huán)羥胺底物(4o和4p)也可以參與反應(yīng)。該方法甚至適用于仲胺(4q-4r)的直接生成，大大擴展了可獲得的β-氟烷基胺的種類。圖3. 底物拓展一（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）作者還探究了1,3-二烯的氨基氟化反應(yīng)。這類底物對該反應(yīng)提出了更高要求。首先，兩個碳碳雙鍵的存在導致反應(yīng)可以發(fā)生在兩個不同位置；第二，反應(yīng)既可以發(fā)生1,2-加成，也可以發(fā)生1,4-加成。因此，1,3-二烯的氨基氟化反應(yīng)可能產(chǎn)生1,2-加成產(chǎn)物6和6'以及1,4-加成產(chǎn)物7和7'等一系列同分異構(gòu)體。作者針對該底物再次進行條件篩選發(fā)現(xiàn)IPrCuCl(5.0 mol%)是最有效的催化劑。隨后作者對1,3-二烯進行了底物拓展。雖然產(chǎn)率普遍較低，但可以很明顯發(fā)現(xiàn)反應(yīng)更傾向于得到1,2-加成的產(chǎn)物。圖4. 底物拓展二（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）最后，作者對該反應(yīng)的機理進行探究。為了探測反應(yīng)中是否涉及自由基中間體，在存在BHT作為自由基捕獲劑的情況下，使用1a和2a進行對照實驗。其中，以54%的收率生成了BHT加成物13a，這表明在標準反應(yīng)條件下生成了穩(wěn)定的碳自由基中間體。13b和13c均未檢測到，表明不存在長壽命的親核氮自由基。此外，作者利用14a和14b進行了自由基鐘實驗。在標準條件下，14a只產(chǎn)生了微量的氨基氟化產(chǎn)物15，而以64%的收率得到了開環(huán)產(chǎn)物16，這有力地證明了該反應(yīng)是通過自由基機理進行的。相比之下，14b的反應(yīng)沒有產(chǎn)生預期的產(chǎn)物17，也沒有檢測到任何開環(huán)副產(chǎn)物。作者認為1,2-雙取代烯烴的位阻可能抑制了反應(yīng)。根據(jù)實驗結(jié)果和相關(guān)研究，作者提出了以下反應(yīng)途徑。首先，2在Et3N·3HF和銅催化劑的存在下發(fā)生N-O鍵裂解，生成質(zhì)子化的氨基自由基陽離子(I)。隨后，(I)與碳碳雙鍵發(fā)生親電胺化反應(yīng)產(chǎn)生(II)。最后， (II)將經(jīng)過銅介導的氟化得到目標產(chǎn)物?？紤]到烯烴親電胺化反應(yīng)中C?N鍵的形成是容易且快速的，C?F鍵的形成可能是該反應(yīng)的決速步。圖5. 反應(yīng)機理（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）Qiu Wang課題組開發(fā)了一種前所未有的銅催化的烯烴氨基氟化反應(yīng)，直接合成了(雜)芳基、烷基和烯丙基β-氟烷基胺。該方法具有區(qū)域選擇性高、條件溫和、官能團耐受性好等特點。機理實驗表明，銅介導的烯烴親電胺化反應(yīng)可依次形成以胺和碳為中心的自由基中間體，這些中間體經(jīng)氟化反應(yīng)后生成目標產(chǎn)物。該方法的提出在合成和藥物化學領(lǐng)域有著重要意義。
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