国产女人喷潮视频在线观看,国产精品欧美成人片,91九色国产成人久久精品,成在线人免费无码高潮喷水,亚洲日韩成人无码不卡网站,久久久久国产一级毛片高清板,国产一二视频,丰满少妇av无码区,久久永久免费人妻精品我不卡 ,国产伦子系列沙发午睡

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

手性N-芐基雜環(huán)是藥物分子中的重要結(jié)構(gòu)單元（Figure 1a）。通常來(lái)講，此類(lèi)骨架一般使用S_N2類(lèi)型的取代反應(yīng)，通過(guò)C-N鍵的形成來(lái)構(gòu)建（Figure 1b）。盡管此方法已經(jīng)得到了廣泛的發(fā)展，但是其通常需要合成對(duì)映體富集的親電試劑，且其通常對(duì)雜環(huán)的親核性較為敏感。盡管利用烯烴的氫-官能團(tuán)化反應(yīng)可以替代S_N2取代反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)N-芐基雜環(huán)的合成，但是其通常具有底物范圍局限性大等問(wèn)題。此外，對(duì)于含有多個(gè)氮原子的雜環(huán)（如吡唑、咪唑、三唑等）在C-N鍵構(gòu)建過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)區(qū)域選擇性問(wèn)題。除此之外，利用簡(jiǎn)單易得的芳基鹵化物參與的C(sp²)-C(sp³)偶聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)建N-芐基雜環(huán)化合物的另一種方法。且在藥物研發(fā)過(guò)程中，可以通過(guò)芳基鹵偶聯(lián)配偶體的替換來(lái)系統(tǒng)的研究此類(lèi)化合物的構(gòu)效關(guān)系。

由于鎳/光氧化還原共催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)可以有效實(shí)現(xiàn)具有挑戰(zhàn)性的C(sp²)-C(sp³)鍵的構(gòu)建，因此在藥物化學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的關(guān)注。盡管此類(lèi)催化得到了廣泛的發(fā)展，但到目前為止大多數(shù)反應(yīng)體系均使用非手性配體，從而得到外消旋或非手性產(chǎn)物。而由于利用此方法所制備的先導(dǎo)化合物通常為手性化合物。因此，發(fā)展高效的鎳/光氧化還原共催化體系，高對(duì)映選擇性的實(shí)現(xiàn)C(sp²)-C(sp³)鍵的構(gòu)建具有重要意義，且具有一定的挑戰(zhàn)性。目前已經(jīng)發(fā)展的典型例子包括G. C. Fu和 MacMillan課題組發(fā)展的鎳/光氧化還原共催化氨基酸的芳基化反應(yīng)（Figure 1c）以及Pezzetta, Bonifazi和Davidson課題組發(fā)展的鎳/光氧化還原共催化α-N-雜環(huán)羧酸的芳基化反應(yīng)。雖然Bonifazi/Davidson報(bào)道的方法可以實(shí)現(xiàn)手性N-芐基雜環(huán)的合成，但其產(chǎn)率（多數(shù)反應(yīng)<50%）和對(duì)映選擇性（40-80% ee）均不高。

2014年，Molander課題組實(shí)現(xiàn)了首例鎳/光氧化還原共催化芳基鹵化物與烷基三氟硼酸鹽的偶聯(lián)反應(yīng)。但是其僅展示了一個(gè)不對(duì)稱(chēng)偶聯(lián)的例子，且ee值僅為50%。最近，美國(guó)默克公司Tiffany Piou和Kevin M. Belyk與加州理工學(xué)院Sarah E. Reisman課題組合作發(fā)展了鎳/光氧化還原共催化N-雜芳基三氟硼酸鹽與芳基溴化物的對(duì)映選擇性芳基化反應(yīng)，以良好的對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)了一系列藥物相關(guān)N-芐基雜環(huán)骨架的合成（Figure 1d）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先以烷基BF₃K 1a，2-氯-5-溴嘧啶2a作為模板底物，使用NiCl₂·dme 作為鎳源，Ir[dFCF₃ppy]₂(bpy)PF₆ 作為光催化劑, K₂HPO₄作堿對(duì)反應(yīng)進(jìn)行條件篩選。通過(guò)對(duì)48種手性配體進(jìn)行篩選，作者發(fā)現(xiàn)BiOX類(lèi)配體L1和 L2可以以良好的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)N-芐基雜環(huán)產(chǎn)物3a的合成（Figure 2a）。作者經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的條件篩選得出此反應(yīng)的最優(yōu)條件為NiCl₂·dme (10 mol%), L1 or L2 (30 mol%), Ir[dF(CF₃)-ppy]₂(bpy)PF₆ ([Ir], 0.125 mol%), K₂HPO₄ (3.0 equiv), 2-MeTHF，在光照下（450 nm）反應(yīng)可以分別以80%產(chǎn)率，97% ee（L1）和81%產(chǎn)率，97% ee（L2）得到產(chǎn)物3a（Figure 2b, entry 1）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者使用配體L1對(duì)芳基溴化物的底物范圍進(jìn)行探索（Figure 3）。嘧啶的2號(hào)位可以兼容不同電性的取代基（Cl, CN, SMe, OMe），以較高的對(duì)映選擇性（>95% ee）實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物3a-3e的合成。此外，一系列取代的3-溴吡啶化物4-溴吡啶也可以順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以良好的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物3f-3k的合成。遺憾的是，2-溴吡啶不能兼容此轉(zhuǎn)化。貧電子苯環(huán)衍生物可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以良好的對(duì)映選擇性和中等至良好的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)氟代產(chǎn)物3l-3o的合成。而簡(jiǎn)單的溴苯2p和烯基溴化物2r參與反應(yīng)的效率較低，當(dāng)使用配體L2時(shí)僅可以以20%產(chǎn)率，78% ee得到產(chǎn)物3p；28%產(chǎn)率，83% ee得到產(chǎn)物3r。值得注意的是，稍微變化一下反應(yīng)條件（440 nm Kessil lamp, 60 h），當(dāng)此反應(yīng)放大至5.0 mmol規(guī)模時(shí)仍可以以78%產(chǎn)率，95% ee得到產(chǎn)物3a。

有趣的是，當(dāng)使用5-溴吡啶酰胺2q反應(yīng)時(shí)，無(wú)論使用配體L1還是L2均只能分離到消旋的產(chǎn)物3q。作者認(rèn)為可能是由于吡啶酰胺類(lèi)化合物可以作為配體與手性配體競(jìng)爭(zhēng)與金屬配位，因此沒(méi)有產(chǎn)生不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)過(guò)程。此外，作者在反應(yīng)中不加配體時(shí)仍可以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物3q的合成從而驗(yàn)證了上述假設(shè)。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者發(fā)現(xiàn)利用不同烷基BF₃K在溶劑中的溶解度不同可以有效調(diào)控體系中烷基自由基的釋放速度，因此可以有效避免脫硼和二聚產(chǎn)物的生成，從而促進(jìn)目標(biāo)偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生。接下來(lái)，作者對(duì)烷基BF₃K的底物兼容性進(jìn)行探索（Figure 4）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，4號(hào)位不同取代的吡咯-2-羧酸酯4a-4d均可兼容，以中等至良好的產(chǎn)率得到產(chǎn)物5a-5d（88-97% ee）。當(dāng)吡咯的酯基取代基從2-位移到3-位時(shí)，產(chǎn)物5f的ee值有所下降（66%）。此外，含有7-氮雜吲哚（4g）、吡唑（4h, 4i）以及鄰苯二甲酰亞胺（4j）的BF₃K底物均可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以中等至良好的對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物5g-5j。值得注意的是，N-Boc吡咯烷衍生的BF₃K底物4k可以在最優(yōu)反應(yīng)條件下以65%產(chǎn)率，92%ee實(shí)現(xiàn)5k的合成。而在G. C. Fu和 MacMillan課題組發(fā)展的脫羧條件中，N-Boc脯氨酸底物是不能兼容的。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)（Figure 5）。首先，在原位形成的L2·Ni^IIArBr絡(luò)合物中加入1a，[Ir]和K₂HPO₄后，在450 nm光引發(fā)下并沒(méi)有得到產(chǎn)物3a（Figure 5a）。但是，此實(shí)驗(yàn)并不能完全排除芳基鹵化物氧化加成過(guò)程的存在。隨后，作者在反應(yīng)體系中加入TEMPO后，僅以19%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3a（96% ee）并伴隨著TEMPO加和物6（69%）的生成（Figure 5b）。接下來(lái)，作者利用1a和TEMPO僅在[Ir]存在下反應(yīng)，可以以51%的產(chǎn)率得到TEMPO加和物6。而在不存在[Ir]的條件下并沒(méi)有6產(chǎn)生（Figure 5c）。上述實(shí)驗(yàn)均支持在[Ir]催化劑存在下會(huì)產(chǎn)生烷基自由基。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）