国产女人喷潮视频在线观看,国产精品欧美成人片,91九色国产成人久久精品,成在线人免费无码高潮喷水,亚洲日韩成人无码不卡网站,久久久久国产一级毛片高清板,国产一二视频,丰满少妇av无码区,久久永久免费人妻精品我不卡 ,国产伦子系列沙发午睡

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

手性N-芐基雜環(huán)是藥物分子中的重要結(jié)構(gòu)單元（Figure 1a）。通常來講，此類骨架一般使用S_N2類型的取代反應(yīng)，通過C-N鍵的形成來構(gòu)建（Figure 1b）。盡管此方法已經(jīng)得到了廣泛的發(fā)展，但是其通常需要合成對映體富集的親電試劑，且其通常對雜環(huán)的親核性較為敏感。盡管利用烯烴的氫-官能團化反應(yīng)可以替代S_N2取代反應(yīng)來實現(xiàn)N-芐基雜環(huán)的合成，但是其通常具有底物范圍局限性大等問題。此外，對于含有多個氮原子的雜環(huán)（如吡唑、咪唑、三唑等）在C-N鍵構(gòu)建過程中會出現(xiàn)區(qū)域選擇性問題。除此之外，利用簡單易得的芳基鹵化物參與的C(sp²)-C(sp³)偶聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)建N-芐基雜環(huán)化合物的另一種方法。且在藥物研發(fā)過程中，可以通過芳基鹵偶聯(lián)配偶體的替換來系統(tǒng)的研究此類化合物的構(gòu)效關(guān)系。

由于鎳/光氧化還原共催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)可以有效實現(xiàn)具有挑戰(zhàn)性的C(sp²)-C(sp³)鍵的構(gòu)建，因此在藥物化學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的關(guān)注。盡管此類催化得到了廣泛的發(fā)展，但到目前為止大多數(shù)反應(yīng)體系均使用非手性配體，從而得到外消旋或非手性產(chǎn)物。而由于利用此方法所制備的先導(dǎo)化合物通常為手性化合物。因此，發(fā)展高效的鎳/光氧化還原共催化體系，高對映選擇性的實現(xiàn)C(sp²)-C(sp³)鍵的構(gòu)建具有重要意義，且具有一定的挑戰(zhàn)性。目前已經(jīng)發(fā)展的典型例子包括G. C. Fu和 MacMillan課題組發(fā)展的鎳/光氧化還原共催化氨基酸的芳基化反應(yīng)（Figure 1c）以及Pezzetta, Bonifazi和Davidson課題組發(fā)展的鎳/光氧化還原共催化α-N-雜環(huán)羧酸的芳基化反應(yīng)。雖然Bonifazi/Davidson報道的方法可以實現(xiàn)手性N-芐基雜環(huán)的合成，但其產(chǎn)率（多數(shù)反應(yīng)<50%）和對映選擇性（40-80% ee）均不高。

2014年，Molander課題組實現(xiàn)了首例鎳/光氧化還原共催化芳基鹵化物與烷基三氟硼酸鹽的偶聯(lián)反應(yīng)。但是其僅展示了一個不對稱偶聯(lián)的例子，且ee值僅為50%。最近，美國默克公司Tiffany Piou和Kevin M. Belyk與加州理工學(xué)院Sarah E. Reisman課題組合作發(fā)展了鎳/光氧化還原共催化N-雜芳基三氟硼酸鹽與芳基溴化物的對映選擇性芳基化反應(yīng)，以良好的對映選擇性實現(xiàn)了一系列藥物相關(guān)N-芐基雜環(huán)骨架的合成（Figure 1d）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先以烷基BF₃K 1a，2-氯-5-溴嘧啶2a作為模板底物，使用NiCl₂·dme 作為鎳源，Ir[dFCF₃ppy]₂(bpy)PF₆ 作為光催化劑, K₂HPO₄作堿對反應(yīng)進行條件篩選。通過對48種手性配體進行篩選，作者發(fā)現(xiàn)BiOX類配體L1和 L2可以以良好的產(chǎn)率和對映選擇性實現(xiàn)N-芐基雜環(huán)產(chǎn)物3a的合成（Figure 2a）。作者經(jīng)過進一步的條件篩選得出此反應(yīng)的最優(yōu)條件為NiCl₂·dme (10 mol%), L1 or L2 (30 mol%), Ir[dF(CF₃)-ppy]₂(bpy)PF₆ ([Ir], 0.125 mol%), K₂HPO₄ (3.0 equiv), 2-MeTHF，在光照下（450 nm）反應(yīng)可以分別以80%產(chǎn)率，97% ee（L1）和81%產(chǎn)率，97% ee（L2）得到產(chǎn)物3a（Figure 2b, entry 1）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者使用配體L1對芳基溴化物的底物范圍進行探索（Figure 3）。嘧啶的2號位可以兼容不同電性的取代基（Cl, CN, SMe, OMe），以較高的對映選擇性（>95% ee）實現(xiàn)產(chǎn)物3a-3e的合成。此外，一系列取代的3-溴吡啶化物4-溴吡啶也可以順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以良好的產(chǎn)率和對映選擇性實現(xiàn)產(chǎn)物3f-3k的合成。遺憾的是，2-溴吡啶不能兼容此轉(zhuǎn)化。貧電子苯環(huán)衍生物可以在標(biāo)準條件下實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以良好的對映選擇性和中等至良好的產(chǎn)率實現(xiàn)氟代產(chǎn)物3l-3o的合成。而簡單的溴苯2p和烯基溴化物2r參與反應(yīng)的效率較低，當(dāng)使用配體L2時僅可以以20%產(chǎn)率，78% ee得到產(chǎn)物3p；28%產(chǎn)率，83% ee得到產(chǎn)物3r。值得注意的是，稍微變化一下反應(yīng)條件（440 nm Kessil lamp, 60 h），當(dāng)此反應(yīng)放大至5.0 mmol規(guī)模時仍可以以78%產(chǎn)率，95% ee得到產(chǎn)物3a。

有趣的是，當(dāng)使用5-溴吡啶酰胺2q反應(yīng)時，無論使用配體L1還是L2均只能分離到消旋的產(chǎn)物3q。作者認為可能是由于吡啶酰胺類化合物可以作為配體與手性配體競爭與金屬配位，因此沒有產(chǎn)生不對稱誘導(dǎo)過程。此外，作者在反應(yīng)中不加配體時仍可以實現(xiàn)產(chǎn)物3q的合成從而驗證了上述假設(shè)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者發(fā)現(xiàn)利用不同烷基BF₃K在溶劑中的溶解度不同可以有效調(diào)控體系中烷基自由基的釋放速度，因此可以有效避免脫硼和二聚產(chǎn)物的生成，從而促進目標(biāo)偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生。接下來，作者對烷基BF₃K的底物兼容性進行探索（Figure 4）。實驗結(jié)果表明，4號位不同取代的吡咯-2-羧酸酯4a-4d均可兼容，以中等至良好的產(chǎn)率得到產(chǎn)物5a-5d（88-97% ee）。當(dāng)吡咯的酯基取代基從2-位移到3-位時，產(chǎn)物5f的ee值有所下降（66%）。此外，含有7-氮雜吲哚（4g）、吡唑（4h, 4i）以及鄰苯二甲酰亞胺（4j）的BF₃K底物均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以中等至良好的對映選擇性得到產(chǎn)物5g-5j。值得注意的是，N-Boc吡咯烷衍生的BF₃K底物4k可以在最優(yōu)反應(yīng)條件下以65%產(chǎn)率，92%ee實現(xiàn)5k的合成。而在G. C. Fu和 MacMillan課題組發(fā)展的脫羧條件中，N-Boc脯氨酸底物是不能兼容的。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了深入理解反應(yīng)機理，作者進行了一系列控制實驗（Figure 5）。首先，在原位形成的L2·Ni^IIArBr絡(luò)合物中加入1a，[Ir]和K₂HPO₄后，在450 nm光引發(fā)下并沒有得到產(chǎn)物3a（Figure 5a）。但是，此實驗并不能完全排除芳基鹵化物氧化加成過程的存在。隨后，作者在反應(yīng)體系中加入TEMPO后，僅以19%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3a（96% ee）并伴隨著TEMPO加和物6（69%）的生成（Figure 5b）。接下來，作者利用1a和TEMPO僅在[Ir]存在下反應(yīng)，可以以51%的產(chǎn)率得到TEMPO加和物6。而在不存在[Ir]的條件下并沒有6產(chǎn)生（Figure 5c）。上述實驗均支持在[Ir]催化劑存在下會產(chǎn)生烷基自由基。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）