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在藥物化學(xué)領(lǐng)域，環(huán)丁烷是一種非常重要并廣泛存在的分子骨架，因此在藥物發(fā)現(xiàn)過程中，它們的合成變得越來越重要。而這其中，光促[2+2]環(huán)加成反應(yīng)策略是制備環(huán)丁烷的最有效方法。盡管已有很多有效的[2+2]合成方法報道，比如非催化方法、光敏方法等，但絕大多數(shù)[2+2]光促環(huán)加成依賴于使用具有擴展 π 共軛體系的活化烯烴（圖 1A）。目前Kochi-Salomon 反應(yīng)是唯一已知的可以使用未活化烯烴進(jìn)行光促 [2+2] 環(huán)加成的反應(yīng)（圖 1B）。但自從40多年前被發(fā)現(xiàn)以來，該反應(yīng)基本上處于未開發(fā)狀態(tài)，很多局限仍然需要克服，比如：使用的Cu(I) 催化劑對空氣和對水分敏感，底物范圍非常局限，位阻大的烯烴收率低等。近日，Yoon課題組報道了一個重要的突破：他們開發(fā)了一類高效的Cu(I) 催化劑（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 3989.）（圖 1B），可以使用多取代的烯烴作為原料合成環(huán)丁烷骨架。然而這一方法在底物官能團(tuán)耐受性方面存在很大的局限性，比如，該反應(yīng)不能兼容路易斯堿性胺和酰胺。雖然他們可以通過預(yù)先在胺類底物上安裝保護(hù)基（圖 1B），但保護(hù)基的安裝與脫除限制了反應(yīng)的效率。考慮到路易斯堿性胺和酰胺這一類官能團(tuán)在藥物結(jié)構(gòu)中的廣泛存在（圖 1C），作者認(rèn)為非常有必要開發(fā)一種直接有效的合成方法來構(gòu)建含胺環(huán)丁烷分子骨架。在本文中，作者開發(fā)了一種簡單高效的反應(yīng)策略來合成含胺環(huán)丁烷，重要的是，該條件下可使用未活化的烯烴作為原料（圖 1D）。

圖1：研究背景 (圖片來源: J. Am. Chem. Soc.)

在本文中，作者首先使用N-甲基二烯丙基胺為模型底物，對反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選，得到的最佳條件是：使用N-甲基二烯丙基胺為底物，水作為唯一溶劑，CuSO₄作為催化劑，一當(dāng)量硫酸作為添加物，在室溫條件下高效合成環(huán)丁烷分子。反應(yīng)條件雖然非常簡單，但卻很好的解決了路易斯堿性胺的兼容性問題和Cu(I) 催化劑的不穩(wěn)定性問題。首先，硫酸與水的組合成功將不穩(wěn)定的胺轉(zhuǎn)變成更穩(wěn)定的銨鹽，同時解決了銨鹽在有機溶劑中溶解性差的問題；其次，Cu(II) 催化劑的使用成功解決了Cu(I) 催化劑的不穩(wěn)定性問題。這里作者仍然認(rèn)為使用的Cu(II) 催化劑會在反應(yīng)體系中原位生成有活性的Cu(I)催化劑。但目前尚不清楚，Cu(II) 催化劑是如何在反應(yīng)體系中原位生成Cu(I)催化劑的。

圖2：底物范圍 (圖片來源: J. Am. Chem. Soc.)

在得到最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者進(jìn)一步探索了該反應(yīng)的底物適用性 （圖2）。他們首先使用取代N,N-二烯丙基胺作為底物。甲基和一級, 二級和三級烷基取代的N,N-二烯丙基胺底物都可以高收率的生成環(huán)化產(chǎn)物（2a-2d），第三個烯丙基的存在不干擾該反應(yīng)的正常進(jìn)行（2e）。醚和醇類官能團(tuán)也可以很好的兼容（2f-2g)。使用較溫和的醋酸來替換硫酸，也可以使用對酸敏感的二甲基縮醛 (2h-2j)作為原料。該反應(yīng)條件在酯的存在下也能很好地生成環(huán)丁烷（2k）。在之前報道的Cu(I) 催化的[2+2]環(huán)加成條件中，酰胺是不能兼容的官能團(tuán)。但在本文條件下，作者發(fā)現(xiàn)酰胺取代的 N,N-二烯丙基胺作為底物可以高收率生成環(huán)化產(chǎn)物（2l）。作為N,N-二烯丙基胺的衍生物（2m），作者發(fā)現(xiàn)胺在其它位置仍然可以得到很高的產(chǎn)率和優(yōu)異的非對映選擇性。此外，未保護(hù)的二級和一級胺也可以很好的兼容（2n-2w）。作者發(fā)現(xiàn)有空間位阻的環(huán)丁烷也可以以良好的收率得到，包括含有鄰位季碳 (2s) 的環(huán)丁烷， 衍生自環(huán)狀烯烴（2t，2w）的稠環(huán)丁烷和外消旋芳樟胺（2u）的環(huán)化產(chǎn)物。

圖3：合成應(yīng)用 (圖片來源: J. Am. Chem. Soc.)

最后，作者探究了含胺環(huán)丁烷的潛在應(yīng)用價值（圖3A）。官能團(tuán)化的吡咯烷是許多藥物中的重要組成部分。因此，科學(xué)家們通常將它們的雙環(huán)類似物：具有吡咯烷稠合環(huán)丙烷或吡咯烷稠合環(huán)戊烷作為吡咯烷和哌啶的替代品。然而吡咯烷稠合環(huán)丁烷因為缺乏有效的合成途徑，卻很少被探索。在這篇報道中，作者能夠克級規(guī)模的合成吡咯烷稠合環(huán)丁烷分子2n，并隨后對2n實現(xiàn)了多種高效的衍生化改造。首先作者使用2n合成了α-芳基化產(chǎn)物3 （48%收率）；其次，由于眾多藥物含有tropane骨架，作者隨后設(shè)計了5步合成路線，以2n為重要中間體，合成了新的環(huán)丁烷稠合tropane骨架類似物（化合物12，圖3B），5步合成路線總收率25%，最后，作者又利用2n為親核試劑，通過一步反應(yīng)，以定量收率合成了新型的氟喹諾酮類抗生素類似物（化合物14）。為了進(jìn)一步證明本文方法的應(yīng)用價值，作者使用溶劑乙腈為起始原料，通過精心設(shè)計的6步合成路線，以36%的總收率迅速組裝合成了雙環(huán)gabapentin類似物 （化合物16）。