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JMC：清華劉剛團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)一種新型蛋白合成抑制劑的抗腫瘤作用
來(lái)源：清華大學(xué) 2022-10-28
導(dǎo)讀：近日，清華大學(xué)藥學(xué)院劉剛教授課題組首次發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)基于1,4-苯并二氮雜卓-2,5-二酮優(yōu)勢(shì)骨架的化合物作為蛋白質(zhì)合成抑制劑用于癌癥治療方面的潛在用途。
癌癥是威脅人類(lèi)健康的重大疾病之一。2020年世界癌癥報(bào)告顯示，2018年全球新發(fā)癌癥病例達(dá)1810萬(wàn)例，死亡960萬(wàn)例，而肺癌居于癌癥新發(fā)病例數(shù)和死亡病例之首。雖然目前臨床治療肺癌的手段豐富，但是耐藥和復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等問(wèn)題依然是困擾肺癌患者的重要問(wèn)題。近日，清華大學(xué)藥學(xué)院劉剛教授課題組首次發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)基于1,4-苯并二氮雜卓-2,5-二酮優(yōu)勢(shì)骨架的化合物作為蛋白質(zhì)合成抑制劑用于癌癥治療方面的潛在用途。基于表型篩選化合物庫(kù)確定了苗頭化合物11a，SAR研究得到化合物52b劉剛團(tuán)隊(duì)通過(guò)與美國(guó)國(guó)家癌癥中心（National Cancer Institute）的長(zhǎng)期合作，對(duì)課題組內(nèi)的“優(yōu)勢(shì)骨架導(dǎo)向性”化合物庫(kù)進(jìn)行基于抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)表型的活性篩選，發(fā)現(xiàn)了兩類(lèi)具有抗腫瘤活性的化合物，一類(lèi)為苯并噻唑類(lèi)衍生物，另一類(lèi)為1,4-苯并二氮雜卓-2,5-二酮衍生物。進(jìn)一步對(duì)1,4-苯并二氮雜卓-2,5-二酮苗頭化合物11a深入的“構(gòu)-效”關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)了具有廣譜抗癌活性的化合物52b，其對(duì)9類(lèi)60株人癌細(xì)胞的平均50%生長(zhǎng)抑制濃度（GI50）小于5nM，具體“構(gòu)-效”關(guān)系總結(jié)如下。
1,4-苯并二氮雜卓-2,5-二酮類(lèi)化合物的抗腫瘤活性“構(gòu)-效”關(guān)系機(jī)制研究表明，化合物52b可將腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)阻滯在G1/S期，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡家族蛋白活化。通過(guò)NCI correlation coefficients（COMPARE analysis）分析及相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究，排除了化合物作為微管蛋白抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、以及激酶抑制劑的可能性。COMPARE分析預(yù)測(cè)化合物潛在作用機(jī)制進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，化合物52b可有效抑制癌基因c-Myc的蛋白表達(dá)，但并不影響c-Myc的轉(zhuǎn)錄。Polysome profile分析表明該化合物通過(guò)阻止多聚核糖體的形成，抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明該化合物可有效抑制NCI-H522肺癌裸鼠移植瘤模型的腫瘤生長(zhǎng)。
Polysome profile分析顯示化合物52b抑制多聚核糖體的形成綜上所述，該研究通過(guò)構(gòu)建“優(yōu)勢(shì)骨架導(dǎo)向性”化合物庫(kù)，結(jié)合基于表型的大規(guī)?；钚院Y選及藥物化學(xué)優(yōu)化手段，發(fā)現(xiàn)了具有超高抗腫瘤活性的化合物52b，該化合物通過(guò)抑制多聚核糖體的形成，抑制腫瘤相關(guān)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。
本項(xiàng)研究工作在線(xiàn)發(fā)表于美國(guó)化學(xué)會(huì)《藥物化學(xué)期刊》（Journal of Medicinal Chemistry），題為“一類(lèi)具有高效抗癌活性的1,4-苯并二氮雜卓衍生物作為潛在蛋白質(zhì)合成抑制劑的發(fā)現(xiàn)”（Identification of 1,4-Benzodiazepine-2,5-dione Derivatives as Potential Protein Synthesis Inhibitors with Highly Potent Anticancer Activity）。清華大學(xué)藥學(xué)院劉剛教授及中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所董毅副研究員為本文的通訊作者。劉剛課題組于文俊博士、解希雷博士、馬瑤博士為本論文的共同第一作者。本項(xiàng)研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委以及清華-佛山創(chuàng)新專(zhuān)項(xiàng)基金的支持和幫助。論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01431
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