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β-咔啉類生物堿是一類天然合成的具有吡啶和吲哚環(huán)體系的三環(huán)生物堿，在生物體中廣泛存在，具有抗腫瘤、抗瘧疾、抗病毒、抗真菌等多種生物活性，代表性成分有駱駝蓬堿（harmine）、哈爾滿堿（harman）、去甲基哈爾滿堿（norharman）等（Cao et al. 2007; Dai et al. 2016; Dai et al. 2018）。西北農(nóng)林科技大學(xué)王俊儒教授課題組近年致力于β-咔啉結(jié)構(gòu)衍生和二聚化研究，在其抗病毒、抗菌及抗腫瘤活性及其作用靶標和機制方面取得系列進展。

β-咔啉結(jié)構(gòu)式

1. 西北農(nóng)林科技大學(xué)王俊儒： β-咔啉二聚體通過插入人細胞周期蛋白Cyclin-A2導(dǎo)致周期阻滯抑制肉瘤細胞增殖

2022年10月17日，西北農(nóng)林科技大學(xué)馬慧婭（一作）與王俊儒（通訊作者）在Frontiers in Immunology（2區(qū)Top，IF=8.79）上發(fā)表了題為“β‐Carboline Dimers Inhibit the Tumor Proliferation by the Cell Cycle Arrest of Sarcoma Through Intercalating to Cyclin-A2”的研究論文。

β-咔啉類生物堿具有廣泛而強烈的生物活性，其二聚體抗腫瘤活性更引人注目。課題組合成的以C³-C³鏈接，且N⁹位修飾的β-咔啉-3-羧酸二聚體通過阻滯細胞周期至S期，促使細胞凋亡的途徑顯著抑制人骨肉瘤細胞MG-63的增殖（IC₅₀=4.6μM）。借助TCGA和GEO數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析等手段鎖定二聚體抗腫瘤活性的關(guān)鍵靶蛋白為CCNA2；利用分子對接、等溫滴定量熱(ITC)、細胞熱位移分析(CETSA)、競爭性免疫共沉淀技術(shù)（Co-IP）等多種技術(shù)綜合證明，此類二聚體可通過強疏水作用力(K_d=5.821×10⁶N) 嵌插于CCNA2，從而競爭性抑制CCNA2-CDK2的互作，阻滯骨肉瘤細胞周期。這一分子機制的發(fā)現(xiàn)為β-咔啉類抗腫瘤藥物的研發(fā)提供了新策略和可選途徑。

DOI:10.3389/fimmu.2022.922183

  2. 西北農(nóng)林科技大學(xué)王俊儒：季銨類化合物抗菌制劑的化學(xué)多樣性和生物學(xué)機理

2022年9月13日，西北農(nóng)林科技大學(xué)代江坤（一作）與王俊儒（通訊作者）在European Journal of Medicinal Chemistry（1區(qū)Top，IF=7.09）上發(fā)表了題為“Antibacterial quaternary ammonium agents: Chemical diversity and biological mechanism”的研究論文。

細菌感染嚴重威脅著公眾健康，特別是隨著耐藥性的增強和新批準的抗菌劑數(shù)量的驟降。季銨類化合物（QAC）作為抗菌劑具有悠久的歷史，目前已有95種藥物成功上市。課題組綜述了近10年（2012年~2022年中期）抗菌QAC的化學(xué)多樣性及其構(gòu)效關(guān)系，主要涵蓋疏水性、電荷和骨架特征。總結(jié)了包括生物膜、細胞膜和細胞內(nèi)靶標在內(nèi)的抗菌機制。該研究為基于QAC的新一代抗菌劑研發(fā)應(yīng)用提供參考，同時也為目前抗菌劑面臨的挑戰(zhàn)及未來發(fā)展方向進行了總結(jié)闡述。

DOI:10.1016/j.ejmech.2022.114765

3.西北農(nóng)林科技大學(xué)王俊儒：源于1-甲?；?β-咔啉的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和抗病毒活性研究

2021年11月12日，西北農(nóng)林科技大學(xué)王重陽（一作）與王俊儒（通訊作者）在Biomolecules（2區(qū)，IF=6.06）上發(fā)表了題為“1-Formyl-β-carboline Derivatives Block Newcastle Disease Virus Proliferation through Suppressing Viral Adsorption and Entry Processes”的研究論文。

新城疫病毒(Newcastle disease virus，NDV)是一種高傳染性病原體，對全球家禽業(yè)造成了災(zāi)難性的經(jīng)濟影響。該課題組王重陽博士等人通過篩選一系列β-咔啉衍生物，發(fā)現(xiàn)3個1-甲?；?β-咔啉衍生物具有顯著的抗NDV活性，IC₅₀<10μM，與陽性對照利巴韋林的抗病毒效果相似。利用細胞熱轉(zhuǎn)變分析試驗、藥物靶標親和反應(yīng)穩(wěn)定技術(shù)以及紅細胞吸附試驗，發(fā)現(xiàn)此類咔啉衍生物可以結(jié)合NDV的血凝素-神經(jīng)氨酸酶蛋白（Heamagglutinin-Neuraminidase protein，HN），該蛋白主要參與病毒吸附細胞表面受體的過程。通過Western blot以及間接免疫熒光試驗發(fā)現(xiàn)這3個化合物可能通過抑制PI3K/Akt通路干擾NDV入侵細胞。此研究首次揭示了1-甲?；?β-咔啉衍生物抑制新城疫病毒感染的獨特機制，同時這些化合物為設(shè)計新型HN抑制劑提供了合適的骨架，為后續(xù)抗NDV藥物研發(fā)提供理論基礎(chǔ)。

DOI:10.3390/biom11111687

4.西北農(nóng)林科技大學(xué)王俊儒：鐵屎米-6-酮通過激活COX-2表達發(fā)揮抗新城疫病毒增殖作用

2020年5月20日，西北農(nóng)林科技大學(xué)王重陽（一作）與王俊儒（通訊作者）在Frontiers in Microbiology（2區(qū)Top，IF=6.06）上發(fā)表了題為“Cyclooxygenase-2 Facilitates Newcastle Disease Virus Proliferation and Is as a Target for Canthin-6-One Antiviral Activity”的研究論文。

鐵屎米-6-酮是β-咔啉的一個亞類，具有抗腫瘤、抗炎、抗菌、抗病毒等廣泛的生物活性。本研究發(fā)現(xiàn)新城疫病毒（NDV）的增殖過程中COX-2的表達降低，且過表達COX-2時可促進抗病毒基因的表達，同樣對NDV誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)-應(yīng)激和自噬產(chǎn)生抑制作用。此外，通過噬菌斑測定、細胞毒性實驗、qPCR反應(yīng)及Western Blot分析等方法揭示，C型環(huán)截的鐵屎米-6-酮可激活COX-2表達，并在μM水平顯著抑制NDV的增殖。本研究首次證明COX-2是NDV增殖的重要調(diào)節(jié)因子，且鐵屎米-6-酮可作為抗NDV藥物的先導(dǎo)化合物，可為開發(fā)針對NDV病毒中COX-2靶點藥物提供潛在的策略。

DOI:10.3389/fmicb.2020.00987

5. 西北農(nóng)林科技大學(xué)王俊儒：基于天然源哈爾滿堿衍生物的設(shè)計合成與殺菌活性評價

2018年12月5日，西北農(nóng)林科技大學(xué)代江坤（一作）與王俊儒（通訊作者）在European Journal of Medicinal Chemistry（1區(qū)Top，IF=8.03）上發(fā)表了題為“Design, synthesis and biological evaluations of quaternization harman analogues as potential antibacterial agents”的研究論文。

哈爾滿堿是β-咔啉類生物堿，具有良好的抗菌活性。為了尋找更有前景的抗菌哈爾滿堿類似物，本研究合成了33個新的季銨化哈爾滿堿類似物?？咕Y(jié)果顯示大多數(shù)季銨化哈曼類似物對4種革蘭氏陽性菌和2株革蘭陰性細菌具有顯著的抑制增殖活性，且4f、4i、4l、4u、4w、4x和5c的MIC值為4 μg/mL，表現(xiàn)出低細胞毒性和良好的熱穩(wěn)定性。掃描電鏡分析和分子對接評價表明季銨化哈爾滿堿類似物的抗菌機制為破壞細菌細胞膜、細胞壁和II型拓撲異構(gòu)酶。體內(nèi)抗菌實驗證明了季銨化哈爾滿堿類似物作為新型殺菌劑和抗生素的潛力。本研究總結(jié)了季銨化哈爾滿堿類似物構(gòu)效關(guān)系，為季銨化哈爾滿堿抗菌藥物的開發(fā)提供了重要指導(dǎo)，豐富了候選抗生素的類型，為解決當(dāng)前的抗生素危機提供了更多的選擇。DOI:10.1016/j.ejmech.2018.10.012

6. 西北農(nóng)林科技大學(xué)王俊儒：以DNA為潛在靶點的新型β-咔啉-3-羧酸衍生物二聚體的合成及體外抗腫瘤活性研究

2018年10月15日，西北農(nóng)林科技大學(xué)谷紅玲（一作）與王俊儒（通訊作者）在International Journal of Molecular Sciences（2區(qū)Top，IF=6.21）上發(fā)表了題為“Synthesis and in vitro antitumor activity of novel bivalent β-carboline-3-carboxylic acid derivatives with DNA as a potential target”的研究論文。

β-咔啉生物堿抗腫瘤活性機制研究發(fā)現(xiàn)，其二聚體可以通過嵌入模式與DNA結(jié)合，引起DNA結(jié)構(gòu)的顯著變化。在此基礎(chǔ)上課題組設(shè)計并合成了一系列新型β-咔啉衍生物，探究了其體外細胞毒性、細胞凋亡及與DNA結(jié)合親和力。結(jié)果顯示大多數(shù)β-咔啉衍生物二聚體對5種試受腫瘤細胞株(A549、SGC-7901、Hela、SMMC-7721和MCF-7)的增殖抑制率高于對應(yīng)單體，構(gòu)效關(guān)系表明C³位的二聚化可以增強β-咔啉的抗腫瘤活性。其中4B、6i、4D和6u對A549細胞毒性最強。此外，4B、6i、4D和6u誘導(dǎo)細胞凋亡呈劑量依賴性，并在S期和G2/M期引起細胞周期停滯。β-咔啉二聚體處理后，線粒體細胞色素C水平、bcl-2蛋白表達降低，表明6i和6u促使的細胞凋亡是通過導(dǎo)線粒體介導(dǎo)的。此外，紫外-可見光譜、熱變性和分子對接研究結(jié)果表明，4B、6i、4D和6u主要通過嵌插作用與DNA結(jié)合。本研究通過用合適的取代基修飾β-咔啉骨架并進行二聚化來發(fā)現(xiàn)和開發(fā)潛在的DNA靶向抗腫瘤藥物，結(jié)果表明β-咔啉衍生物可用作開發(fā)新型抗腫瘤劑的先導(dǎo)化合物。

DOI:10.3390/ijms19103179

7.西北農(nóng)林科技大學(xué)王俊儒：蕈狀海鞘素U衍生物的設(shè)計合成及其抗菌活性研究

2018年9月5日，西北農(nóng)林科技大學(xué)代江坤（一作）與王俊儒（通訊作者）在European Journal of Medicinal Chemistry（1區(qū)Top，IF=8.03）上發(fā)表了題為“Computer-aided drug discovery: Novel 3,9-disubstituted eudistomin U derivatives as potent antibacterial agents”的研究論文。

蕈狀海鞘素U從幾種海鞘中分離得到，具有良好的抗菌活性。但其活性不足以與商業(yè)抗生素競爭，阻礙了其作為新型殺菌劑的潛力。為了增強其抗菌活性，課題組基于計算機輔助藥物發(fā)現(xiàn)(CADD)，設(shè)計并合成了32個新的3,9-二取代蕈狀海鞘素U衍生物。采用雙稀釋法對33種化合物進行體外抗菌活性評價，其中活性最高的化合物6p表現(xiàn)出比市售藥物磷霉素鈉、環(huán)丙沙星、丙森鋅更好的活性，最低抑菌濃度(MIC)為1.5625 mmol/L。通過熒光顯微鏡分析、掃描電子顯微鏡分析、透射電鏡分析、分子對接研究及等溫滴定量熱法(ITC)等機制研究表明，這些化合物可通過破壞細菌細胞膜、破壞DNA回旋酶功能來發(fā)揮殺菌作用。本研究合成的蕈狀海鞘素U衍生物具有顯著抗菌活性，證明了蕈狀海鞘素U支架的抗菌潛力，具有潛在的開發(fā)前景，為蕈狀海鞘素U衍生物的抗菌劑開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

DOI:10.1016/j.ejmech.2018.08.001

8.西北農(nóng)林科技大學(xué)王俊儒：C²或C⁵修飾和D環(huán)重排的鐵屎米-6-酮類似物的合成及抗菌活性研究

2018年7月1日，西北農(nóng)林科技大學(xué)代江坤（一作）與王俊儒（通訊作者）在Food Chemistry（1區(qū)Top，IF=9.23）上發(fā)表了題為“Synthesis and antibacterial activity of C² or C⁵ modified and D ring rejiggered canthin-6-one analogues”的研究論文。

鐵屎米-6-酮具有廣泛的藥用活性，如抗腫瘤、抗菌、抗真菌、抗寄生蟲、抗病毒等，為了研究其抗菌活性和構(gòu)效關(guān)系，課題組設(shè)計并合成了31個鐵屎米-6-酮類似物，主要包括C²或C或D環(huán)修飾的鐵屎米-6-酮。生物活性最高的類似物28的最低抑菌濃度為4 μg/ml，對人正常肝細胞表現(xiàn)出低細胞毒性，具備良好的類藥性。通過掃描電鏡、細胞質(zhì)β-半乳糖苷酶滲漏試驗、分子對接、紫外-可見分析和等溫滴定量熱法(ITC)探究28的抗菌機制。結(jié)果表明，28可通過破壞細菌細胞膜、破壞DNA拓撲異構(gòu)酶結(jié)構(gòu)發(fā)揮其殺菌作用，兩者均可導(dǎo)致細胞快速死亡。本研究對鐵屎米-6-酮類似物構(gòu)效關(guān)系和初步抗菌機制進行了研究，結(jié)果表明鐵屎米-6-酮類似物28是一種非常有前途的農(nóng)業(yè)和食品工業(yè)天然抗菌劑，為鐵屎米-6-酮類似物的抗菌劑開發(fā)提供數(shù)據(jù)支撐并奠定了理論基礎(chǔ)。

DOI:10.1016/j.foodchem.2018.01.166

課題組負責(zé)人簡介  王俊儒，教授，博士生導(dǎo)師。陜西省教學(xué)名師，省化學(xué)會理事。從事藥用高活性天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)優(yōu)化、生物功能及作用機制研究。受國家自然科學(xué)基金(49890330，30230230)等項目支持，合成衍生β-咔啉單體和二聚體化合物550個。2015年至今在Phytochemistry, European Journal of Medicinal Chemistry, Food Chemistry發(fā)表β-咔啉抗腫瘤、抗病毒、抗菌活性和作用機制論文21篇，其中Top期刊9篇，獲國家發(fā)明專利8件。