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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

烯烴的催化立體選擇性C?C鍵偶聯(lián)是構(gòu)建復(fù)雜分子的重要策略。其在合成上具有很大的優(yōu)勢，包括化學(xué)原料來源豐富、一步產(chǎn)生多個立體中心等。而當(dāng)使用二烯烴作為底物則可以有效實現(xiàn)烯丙基立體中心的形成。目前，高對映選擇性的實現(xiàn)二烯烴與羰基化合物的分子間還原偶聯(lián)過程已經(jīng)取得了重大進展（Scheme 1A）。而高對映選擇性的實現(xiàn)二烯烴的雙碳官能團化過程則少有報道。截止到目前，僅有四例二烯烴的對映選擇性雙碳官能團化報道，且僅有一例涉及使用醛（Scheme 1B）。

鎳催化二烯烴與有機硼試劑的偶聯(lián)已成為形成構(gòu)建C?C鍵的有效策略。作者在最近實現(xiàn)了鎳催化二烯烴與醇和有機硼試劑的高對映選擇性氫-芳基化反應(yīng)（Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 14070）。反應(yīng)過程中通過手性π-烯丙基鎳中間體的轉(zhuǎn)金屬化過程進而實現(xiàn)了后續(xù)轉(zhuǎn)化。受到上述工作的啟發(fā)，作者認(rèn)為醛參與的類似過程也可以得到相應(yīng)的鎳中間體，并發(fā)生轉(zhuǎn)化（Scheme 1C）。反應(yīng)首先經(jīng)歷高對映選擇性的氧化環(huán)金屬化過程得到中間體7，隨后7與有機硼試劑發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化得到中間體8。最后，8經(jīng)歷還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物4并再生催化劑完成催化循環(huán)。盡管在十幾年前Sato課題組通過二烯烴、羰基化合物和苯硼酸的偶聯(lián)實現(xiàn)了消旋產(chǎn)物的合成，但是其有很多局限性。如催化劑用量高、二烯烴和有機硼試劑的底物范圍有限、需要使用大大過量（5.0 equiv）的芳基硼試劑等。最近，北卡羅來納大學(xué)教堂山分校Simon J. Meek課題組利用簡單易得的手性膦-鎳絡(luò)合物催化，發(fā)展了醛、二烯烴和芳基硼酸的偶聯(lián)反應(yīng)，以良好的對映選擇性、非對映選擇性、反應(yīng)位點選擇性、E/Z-選擇性實現(xiàn)了一系列高烯丙基醇的合成（Scheme 1C）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先以醛9，二烯烴10和芳基硼酸11作為模板底物進行反應(yīng)探索（Table 1）。經(jīng)過一系列條件篩選后，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用9（1.0 equiv），10（1.5 equiv），11 （3.0 equiv）， Ni(cod)₂ (5 mol%)，L5 (7.5 mol%)，RbF (3.0 equiv)，THF/H₂O (10:1)，35 ^oC反應(yīng)18小時可以以85%的產(chǎn)率實現(xiàn)高烯丙基醇產(chǎn)物12a的合成（97:3 rr，>98:2 dr，97:3 er)（Table 1，entry 11）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對此轉(zhuǎn)化中各個組分的底物范圍進行了探索。首先，作者探索了1,3-二烯的底物兼容性（Scheme 2A）。苯環(huán)對位（12a-12e）和間位（12f, 12g）的1,3-二烯均可順利實現(xiàn)此轉(zhuǎn)化，以良好的產(chǎn)率和選擇性得到相應(yīng)的高烯丙基醇產(chǎn)物（12a-12h）。鄰位取代的1,3-二烯也可以實現(xiàn)相應(yīng)的轉(zhuǎn)化，但是其產(chǎn)物（12h）的對映選擇性相對略低一些（82:18 er）。值得注意的是，此催化雙官能團化策略還可以兼容萘環(huán)和雜環(huán)（噻吩、呋喃）取代的1,3-二烯，以良好的立體控制實現(xiàn)了手性醇12i-12k的合成。此外，1,3-二烯酰胺也可以順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，得到產(chǎn)物12l （89%, 12l:13l = 96:4, E/Z > 98:2, er = 97:3）和12m （65%, 12m:13m = 92:8, E/Z > 98:2, er = 89:11）。產(chǎn)物12l還可以放大至1.0 mmol規(guī)模合成，且產(chǎn)物和選擇性基本不受影響（80%, 12l:13l = 96:4, E/Z > 98:2, er = 97:3）。遺憾的是，烷基取代的1,3-二烯仍不能很好的兼容，得到復(fù)雜的混合物。

接下來，作者探索了芳基硼酸的兼容性（Scheme 2B）。實驗結(jié)果表明對位（12n-12r）和間位取代（12s-12v）的芳基硼酸均可以有效參與反應(yīng)，以66-98%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的高烯丙基醇產(chǎn)物。此外，吡啶基硼酸也可兼容，得到相應(yīng)的產(chǎn)物12w（74%, 12w:13w > 98:2, E/Z > 98:2, er = 98:2）。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者對醛的的兼容性進行了探索（Scheme 3）。實驗結(jié)果表明，烷基醛（14a-14d）、烯基醛（14h）以及雜芳基（呋喃、苯并噻吩、噻唑、吲哚）醛（14e-14g）均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化。且產(chǎn)物14d的絕對構(gòu)型通過單晶衍射進行了證實（Figure 1）。此外，當(dāng)使用手性醛參與反應(yīng)時，其在實現(xiàn)轉(zhuǎn)化的同時立體中心可以得到保持（14i-14k）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

由于合成出的產(chǎn)物均具有一個二級醇骨架，這為其實現(xiàn)進一步衍生提供了可能性（Scheme 4）。作者利用14c通過碘-醚化過程實現(xiàn)了環(huán)化產(chǎn)物16的合成（72%，dr > 98:2）。此外，作者對12l的羥基實現(xiàn)硅基保護后，實現(xiàn)了雙鍵的還原以53%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物17。最后，作者利用合成出的產(chǎn)物12a，通過羥基導(dǎo)向的硼氫化-氧化過程得到了形式上反馬氏加成產(chǎn)物19（75%，dr = 8:1）。以上衍生實驗證明了此轉(zhuǎn)化的實用性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了深入理解反應(yīng)機理，作者進行了一系列控制實驗（Scheme 5）。首先，當(dāng)作者在體系中加入D₂O后，在1,3-二烯起始原料10和產(chǎn)物20中均未觀察到氫被氘代的現(xiàn)象，由此排除了反應(yīng)中生成L?Ni?H物種的可能性（Scheme 5A）。隨后，作者利用1:1 Z/E混合的1,3-二烯10在最優(yōu)條件下反應(yīng)，以80%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物（12a:13a = 90:10，(E)-12a (syn)/(Z)-12a(anti) = 1.5:1）。其中反式的產(chǎn)物(Z)-12a一定來源于(Z)-1,3-二烯，且其對映選擇性較差（er = 67:33）。此外，順式產(chǎn)物(E)-12a的對映選擇性有所降低可能是由于(Z)-π-烯丙基鎳中間體部分向 (E)-π-烯丙基鎳中間體發(fā)生轉(zhuǎn)化造成的（Scheme 5B）。最后，作者利用含有α-立體中心的醛在偶聯(lián)之前的差向異構(gòu)化作用進行探索（Scheme 5C）。實驗結(jié)果表明在偶聯(lián)之前并沒有烯醇化過程發(fā)生。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）