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β-內(nèi)酰胺是藥物和生物化學(xué)中最重要的結(jié)構(gòu)之一，是青霉素抗生素中的關(guān)鍵組成部分，內(nèi)酰胺羰基經(jīng)過(guò)還原后也能轉(zhuǎn)化為在藥物化學(xué)中具有廣泛用途的氮雜環(huán)丁烷。因此，合成β-內(nèi)酰胺的有效策略一直在被探索中。先前的方法大多數(shù)需要使用相對(duì)活性較高的前體(例如烯酮和硝酮)，這大大限制它們的實(shí)際應(yīng)用范圍。C(sp³)-H鍵官能團(tuán)化反應(yīng)是現(xiàn)代合成化學(xué)中最強(qiáng)大的工具之一，這種反應(yīng)通常涉及過(guò)渡金屬催化和導(dǎo)向基的使用。于是，作者結(jié)合前人的工作，認(rèn)為可以通過(guò)可見光介導(dǎo)的能量轉(zhuǎn)移來(lái)實(shí)現(xiàn)新的C(sp³)-H鍵官能團(tuán)化反應(yīng)，從更簡(jiǎn)單、更良性的前體中獲取β-內(nèi)酰胺。

氫遷移(HAT)過(guò)程十分重要。其中，Norish-Yang光環(huán)化反應(yīng)被認(rèn)為非常符合作者的預(yù)期。該反應(yīng)可以在相對(duì)溫和的條件下進(jìn)行且不需要使用金屬催化劑。C(sp³)-H官能團(tuán)化是通過(guò)雙自由基三線態(tài)激發(fā)態(tài)中間體的1,5-HAT進(jìn)行的，中間體本身由光照（通常是紫外光）產(chǎn)生。Hasegawa課題組報(bào)道了通過(guò)從碳到碳的1,5-氫遷移合成β-內(nèi)酰胺的反應(yīng)，但此類方法都需要使用高功率紫外光源，大大限制了反應(yīng)的底物范圍和產(chǎn)率，還會(huì)降低其選擇性。

可見光介導(dǎo)的Norish-Yang反應(yīng)很少有報(bào)道。Sarpong課題組首次報(bào)道了在藍(lán)光照射下通過(guò)酮酰胺環(huán)化制備β-內(nèi)酰胺的方法。另外，Koert課題組報(bào)道了通過(guò)可見光介導(dǎo)的烯烴三線態(tài)敏化(而不是酮三線態(tài)敏化)實(shí)現(xiàn)了碳到碳1,5-HAT(而不是經(jīng)典的Norish-Yang反應(yīng)的碳到氧1,5-HAT)。于是在前人工作的基礎(chǔ)上，作者報(bào)道了一種在可見光照射下，用簡(jiǎn)單易得的丙烯酰胺前體在室溫下無(wú)金屬合成β-內(nèi)酰胺的方法。該反應(yīng)通過(guò)罕見的碳到碳的HAT，實(shí)現(xiàn)了涉及能量轉(zhuǎn)移介導(dǎo)的C(sp³)-H官能團(tuán)化。值得注意的是，氫原子供體部分包括了雜芳環(huán)和非芳香性基團(tuán)，大大增加了反應(yīng)的適用范圍。

圖1. 研究背景（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以丙烯酰胺1a為模板底物進(jìn)行條件篩選。發(fā)現(xiàn)以甲苯作為溶劑時(shí)，1a與光敏劑2-氯硫雜蒽酮(2-CTX)在405 nm的照射下反應(yīng)時(shí)效果最好，幾乎可以完全轉(zhuǎn)化為4a。

圖2. 條件篩選（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者結(jié)合已有條件進(jìn)行了底物拓展。在R¹/R²范圍的探索中，當(dāng)其為含烷基、鹵素、給電子基團(tuán)和吸電子基團(tuán)的單取代芳烴時(shí)，4a-4h的收率為49-97%。二取代和三取代底物同樣適用，4j-4l產(chǎn)率為81-97%。含雜環(huán)的底物同樣是可行的，吲哚、呋喃和噻吩產(chǎn)物4o-4q的產(chǎn)率分別為52%、77%和97%。令人高興的是，烯丙基、丙炔和丁腈產(chǎn)品4r-4t的收率分別為60%、40%和85%，且未觀察到潛在的烯丙基重排產(chǎn)物(δ-內(nèi)酰胺)。該反應(yīng)也可以使用一種不含π體系穩(wěn)定自由基的胺，產(chǎn)物4u的收率為52%，這種情況可能是通過(guò)穩(wěn)定的三級(jí)自由基中間體進(jìn)行的，但經(jīng)歷二級(jí)自由基中間體的4v沒(méi)有得到產(chǎn)物。作者還對(duì)氮原子保護(hù)基團(tuán)的選擇范圍進(jìn)行探索(R³取代基)，得到的產(chǎn)物5a-5d產(chǎn)率為52-98%，而未保護(hù)氮的底物并不能發(fā)生目標(biāo)反應(yīng)。丙烯酸部分的變化(R⁴/R⁵)也與這種化學(xué)反應(yīng)相容，成功地以53-95%的收率生成β-內(nèi)酰胺6a-6e。同時(shí)，作者也發(fā)現(xiàn)該方法具有局限性。例如，二茂鐵取代和對(duì)R¹/R²的環(huán)修飾并不能得到相應(yīng)的產(chǎn)物4w-4y；含脂肪族取代基(6f和6g)的丙烯酸部分也不適用于該反應(yīng)。

圖3. 底物拓展（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

結(jié)合機(jī)理實(shí)驗(yàn)，作者提出以下反應(yīng)機(jī)理。首先，光激發(fā)2-CTX*的能量轉(zhuǎn)移后，丙烯酰胺1a被激發(fā)到相應(yīng)的3A*_s-trans。隨后，經(jīng)過(guò)碳到碳的1,5-HAT生成三線態(tài)中間體3B*，經(jīng)過(guò)ISC回到單線態(tài)1B*，并通過(guò)自由基-自由基耦合生成β-內(nèi)酰胺4a。氘標(biāo)記實(shí)驗(yàn)提供了重要證據(jù)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，當(dāng)氘化起始原料d₂-1a在甲苯和乙醇中反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)品d₂-4a中100%的氘摻入。作者還進(jìn)行了競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)(1a和d₂-1a之間)，發(fā)現(xiàn)KIE約為2.2，與提出的機(jī)理結(jié)果一致。此外，機(jī)理實(shí)驗(yàn)同樣證明了通過(guò)中間體4-exo-Ι進(jìn)行的鏈反應(yīng)機(jī)理不太可能，因?yàn)檫@該自由基中間體可能與原料和溶劑發(fā)生HAT從而產(chǎn)生單氘和雙氘產(chǎn)物的混合物，而產(chǎn)物中并不存在單氘產(chǎn)物。

另一種通過(guò)兩性離子中間體C_s-trans的過(guò)程也被認(rèn)為是一種可行的機(jī)理。作者通過(guò)DFT計(jì)算發(fā)現(xiàn)1a轉(zhuǎn)化為4a的是熱力學(xué)有利的過(guò)程，兩種潛在的非對(duì)映體trans-4a和cis-4a的能量非常接近，于是提出2-CTX的激發(fā)態(tài)可以通過(guò)能量轉(zhuǎn)移產(chǎn)生³A_s-cis。從³A_s-trans經(jīng)過(guò)低能躍遷態(tài)可以發(fā)生1,5-氫遷移，生成3B，但沒(méi)有可行的途徑從3B直接形成內(nèi)酰胺環(huán)，這樣的過(guò)程將被自旋禁止。于是，作者建議將其轉(zhuǎn)化為單線態(tài)，并在?75 kJ mol^-1處發(fā)現(xiàn)一個(gè)MECP。單態(tài)雙自由基1B_s-trans位于-83 kJ mol^-1的位置，它可以通過(guò)trans-TS_B4a基本無(wú)障礙地形成碳-碳鍵，得到trans-4a。這些數(shù)據(jù)表明，在這種情況下，內(nèi)酰胺的形成有望在沒(méi)有顯著的非對(duì)映選擇性的情況下進(jìn)行，這也與實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。

圖4. 反應(yīng)機(jī)理（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）