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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
亞砜亞胺類化合物是一種砜的單氮雜類化合物，作為藥物化學中的特殊功能化基團，受到了廣泛地關注。同時，用氮替換砜氧之一有利于水溶性和代謝穩(wěn)定性。亞磺酰的氮既可以不被取代而成為氫鍵供體，也可以引入不同的官能團來探索額外的化學空間。目前，亞砜亞胺單元廣泛存在于各類藥物分子中（Scheme 1A）。其中，亞砜亞胺類藥物已成為藥物化學中的藥效團，但其立體控制合成則具有挑戰(zhàn)。雖然化學家們已開發(fā)出多種優(yōu)雅的手性反應試劑（chiral reagent-based）和動力學拆分方法，但通過催化對映選擇性引入硫立體中心是獲得對映體富集亞砜亞胺類化合物最為有效的方法。現有的催化對映選擇性方法主要集中于硫醚的對映選擇性氧化或胺化反應，可分別獲得對映體富集的亞砜或硫亞胺（sulfilimine）中間體（Scheme 1B）。隨后，通過立體專一性胺化或氧化反應，可獲得對映體富集的亞砜亞胺類化合物。值得注意的是，此類反應常需對兩個硫醚碳取代基進行空間或電子區(qū)分，從而實現高對映選擇性。近日，耶魯大學Jonathan A. Ellman課題組報道了一種全新銠催化次磺酰胺與重氮化合物的不對稱S-烷基化反應以及氧化反應，合成了一系列對映體富集的亞砜亞胺衍生物（Scheme 1C）。據文獻查閱，目前僅有次磺酰胺的氮烷基化反應的相關研究，對于次磺酰胺的硫烷基化反應尚未被報道。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者對外消旋S-烷基化的底物范圍進行了擴展（Table 1）。對于含有兩個吸電子基的對稱取代重氮化合物，均可順利進行反應，獲得相應的產物3a-3d，收率為73-80%。對于非對稱取代的重氮化合物，如含有砜基、酰胺基、膦酸酯基和腈基，均與體系兼容，獲得相應的產物3e-3h，收率為85-99%。重氮芴或重氮喹啉酮，也是合適的底物，獲得相應的產物3i-3j，收率為82-96%。含有單個吸電子基且具有簡單氫、烷基或芳基官能團的重氮化合物，也可順利進行反應，獲得相應的產物3l-3n，收率為78-96%。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
同時，作者還對不對稱S-烷基化反應的條件進行了篩選（Table 2）。當以1a和2n作為底物，Rh2(R-p-Ph-TPCP)4作為手性催化劑，在DCE溶劑中室溫反應1 h，可以97%收率和97:3 er得到手性產物3n。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
緊接著，作者對反應的機理進行了研究（Scheme 2）。首先，由于硫亞胺3n中α-氫的酸性，在碳立體中心發(fā)生快速異構化，導致形成平衡異構體的混合物（Scheme 2A）。其次，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 2B）。2n與催化劑（Rh2L4）反應并釋放氮氣，生成了銠卡賓中間體II。次磺酰胺1a進攻II生成了硫立體中心，并釋放催化劑和葉立德III（互變異構為亞砜亞胺3n），完成催化循環(huán)。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
隨后，作者對不對稱S-烷基化的底物范圍進行了擴展（Table 3）。首先，當底物1的R1為一系列不同電性取代的芳基、萘基、雜芳基以及環(huán)烷基時，均可順利進行反應，獲得相應的產物3n-3ac，收率為66-99%，er為85:15-98:2。值得注意的是，次磺酰胺底物中的α-支鏈是實現高對映體選擇性的必要條件，例如產物3ad僅具有中等的對映選擇性。其次，當底物2的R2為一系列具有不同電性取代的芳基、萘基、雜芳基時，均可順利進行反應，獲得相應的產物3ae-3at，收率為93-99%，er為86:14-97:3。當底物2的R3為乙基時，也是合適的底物，獲得相應的產物3au，收率為97%，er為93:7。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
緊接著，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 3）。首先，克級規(guī)模實驗，可將催化劑的負載量降低至0.1 mol%，同樣能夠以96%收率和96:4 er得到產物3n。3n可進行立體專一性得氧化反應，可以88%的收率得到亞砜亞胺化合物4，er為96:4。4還可進行多種衍生化實驗，例如在NaOH/MeOH或NaHMDS/MeI條件下，可獲得一系列亞砜亞胺衍生物5-7，收率為76-99%。此外，該策略還可用于復雜的亞砜亞胺類農藥的不對稱合成，如13和14，共涉及三步反應。首先，以市售的氨基醇對映體8-(S)和8-(R)為底物，可與2,6-二氟苯甲酰氯進行縮合反應，生成噁唑啉中間體9-(S)和9-(R)。隨后，9-(S)和9-(R)經Negishi偶聯以及重氮化反應，生成關鍵重氮酯中間體10-(S)和10-(R)。10-(S)和10-(R)在上述標準條件下進行S-烷基化反應，生成非對映異構亞砜亞胺11和12。最后，11和12經硫氧化和酯脫羧過程，從而獲得非對映體13和14。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結
耶魯大學Jonathan A. Ellman課題組報道了一種全新銠催化次磺酰胺與重氮化合物的不對稱S-烷基化反應以及氧化反應，合成了一系列亞砜亞胺衍生物。同時，該策略具有底物范圍廣泛、官能團兼容性高、反應條件溫和、對映選擇性出色等特點。此外，通過對復雜的亞砜亞胺類農藥的不對稱合成，進一步證明了反應的實用性。
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