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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在過去的幾十年中，過渡金屬催化C(sp3)-H鍵直接轉(zhuǎn)化為C-C和C-X鍵得到了快速的發(fā)展。其中，考慮到OAc基團(tuán)在生物活性化合物中的重要性，C-H鍵的氧化反應(yīng)，特別是乙酰氧基化反應(yīng)受到了極大的關(guān)注。大多數(shù)情況下，導(dǎo)向基團(tuán)（DG）輔助金屬環(huán)的形成可降低C-H活化的能壘并確保區(qū)域選擇性。然而，對于形成5-元鈀環(huán)的強(qiáng)烈偏好限制了鈀催化在γ-位進(jìn)行C(sp3)-H乙酰氧基化反應(yīng)。通過更大的鈀環(huán)中間體實現(xiàn)更遠(yuǎn)程的位點選擇性仍是一個具有挑戰(zhàn)的課題，迄今為止僅有少數(shù)幾個成功的例子。實際上，前期Martin與余金權(quán)課題組報道了脂肪族C-H鍵的導(dǎo)向δ-乙酰氧基化反應(yīng)，但僅限于苯甲酸衍生物的羧酸酯導(dǎo)向的內(nèi)酯化反應(yīng)。對于分子間遠(yuǎn)程脂肪族C-H鍵的氧化方法仍具有挑戰(zhàn)。同時，當(dāng)體系存在多個C-H活化的位點時，反應(yīng)更具難度。
此外，缺乏δ-位C(sp3)-H氧化反應(yīng)先例可能是規(guī)避了競爭性分子內(nèi)C-H胺化過程內(nèi)在挑戰(zhàn)的結(jié)果。例如，在經(jīng)典的C-H乙酰氧基化條件下，陳弓和Daugulis課題組分別報道了吡咯烷衍生物的形成，通過Pd-催化吡啶甲酰胺（PA，picolinamide）保護(hù)脂肪族胺的分子內(nèi)δ-C-H胺化反應(yīng)，其中使用碘苯二乙酸（PIDA）作為化學(xué)計量氧化劑。類似地，姚英明和趙應(yīng)聲課題組報道了一種使用N,O-二齒草酰胺作為DG，PIDA-介導(dǎo)的脂族胺C-H/N-H鍵的環(huán)化反應(yīng)（Scheme 1a）。
最近，可去除的N-(2-吡啶基)磺?；?/span>N-SO2Py）導(dǎo)向基團(tuán)，具有獨(dú)特的控制δ-C(sp3)-H鍵活化的能力，并超越了傳統(tǒng)α-AAs在芳基化反應(yīng)中的γ-CH2鍵的選擇性。近日，西班牙馬德里自治大學(xué)Juan C. Carretero、Ramón Gómez Arrayás和Nuria Rodríguez課題組報道了一種鈀催化N-(SO2Py)-保護(hù)的氨基酸衍生物的選擇性δ-C(sp3)-H乙酰氧基化反應(yīng)，其中使用PhI(OAc)2（PIDA）作為終端氧化劑和乙酰氧基源（Scheme 1b）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以含有N-SO2Py導(dǎo)向基團(tuán)的1作為底物，Pd(OAc)2作為催化劑，PhI(OAc)2作為終端氧化劑和乙酰氧基源，AcOH作為添加劑，在甲苯溶劑中140 oC反應(yīng)16 h，可以98%的收率得到相應(yīng)的δ-C(sp3)-H乙酰氧基化產(chǎn)物（Table 1）。。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。首先，一系列α,α-二取代-AAs，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物29-33，收率為51-75%。對于α,α-二甲基取代甲胺衍生物（缺乏酯基取代），僅獲得41%收率的產(chǎn)物34。其次，當(dāng)?shù)孜锏?/span>γ-位含有各種芳基以及烷基取代時，反應(yīng)也能夠順利進(jìn)行，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物35-42，收率為52-98%。其中，對于同時含有多個δ-C(sp3)-H鍵的底物，反應(yīng)可進(jìn)行多次δ-C(sp3)-H乙酰氧基化反應(yīng)，如38-39與41-42。此外，對于α-AAs，僅獲得15%收率的產(chǎn)物43。對于γ-取代的α-AAs，僅獲得28%收率的產(chǎn)物44。對于β-取代的α-AAs，可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物45-47，收率為51-89%。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
同時，作者發(fā)現(xiàn)，對于具有雙重δ-C(sp3)-H鍵的底物，在PhI(OPiv)2/ Pd(OAc)2條件下，可單選擇性進(jìn)行新戊氧基化（pivaloxylation）反應(yīng)，可以63%的收率得到48-mono。48可在PhI(OAc)2/Pd(OAc)2/AcOH條件下繼續(xù)進(jìn)行δ-C(sp3)-H乙酰氧基化反應(yīng)，可以80%的收率得到化合物49（Scheme 3）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
并且，通過對反應(yīng)條件的稍微修改后發(fā)現(xiàn)，該策略還可用于γ-C(sp3)-H乙酰氧基化反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物56-61，收率為36-97%（Scheme 4）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了進(jìn)一步證明反應(yīng)的實用性，作者以1作為底物，在標(biāo)準(zhǔn)條件下可順利進(jìn)行δ-C(sp3)-H乙酰氧基化反應(yīng)，可以70%的收率得到化合物7。7中的導(dǎo)向基團(tuán)很容易在Zn/HCl的THF溶液進(jìn)行去除，可以98%的收率得到化合物62（Figure 4）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，通過對底物1的氫氘置換實驗表明，C-H活化步驟是不可逆的（Scheme 6）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，作者還對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了相關(guān)的DFT計算研究（Figure 1）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 7）。首先，1與活性Pd(II)-醋酸酯配合物經(jīng)配位和去質(zhì)子化，生成中間體IM1。IM1經(jīng)氧化加成，生成中間體IM2。隨后，IM2經(jīng)C-H活化過程，生成中間體IM3-δ，涉及協(xié)同金屬化去質(zhì)子化（CMD）過程。此外，上述生成的AcOH作為鈀上的配體，可充當(dāng)質(zhì)子梭，從而促進(jìn)分子內(nèi)轉(zhuǎn)移-質(zhì)子化，生成中間體IM4-δ。IM4-δ經(jīng)還原消除，可生成中間體IM5-δ。IM5-δ經(jīng)去配位后，可獲得最終的產(chǎn)物，并再生活性的Pd(II)配合物。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結(jié)
西班牙馬德里自治大學(xué)Juan C. Carretero、Ramón Gómez Arrayás和Nuria Rodríguez團(tuán)隊報道了一種鈀催化N-(SO2Py)-保護(hù)的氨基酸衍生物的選擇性δ-C(sp3)-H乙酰氧基化反應(yīng)，其中使用PhI(OAc)2（PIDA）作為終端氧化劑和乙酰氧基源。同時，使用N-SO2Py作為DG，有利于實現(xiàn)化學(xué)選擇性（分子間C-O優(yōu)先于分子內(nèi)的C-N鍵的形成）和區(qū)域選擇性（δ-CH3活化優(yōu)先于γ-CH2的活化）的控制。此外，作者還通過相關(guān)的控制實驗以及DFT計算，進(jìn)一步對化學(xué)和區(qū)域選擇性的機(jī)理進(jìn)行了研究。
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