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肺部相關(guān)疾病，包括病毒感染、腫瘤和遺傳性疾病等，對人類生命健康構(gòu)成了巨大的威脅，然而傳統(tǒng)療法通常因為缺乏可成藥的治療靶點等限制性因素無法治愈這些疾病。隨著各類關(guān)鍵性技術(shù)的發(fā)展，mRNA藥物不僅能直接從轉(zhuǎn)錄水平上實現(xiàn)對疾病的治療，而且僅需修改mRNA序列即可快速開發(fā)新藥，為肺部疾病的治愈提供了全新的思路。

脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是迄今為止最成功的核酸藥物遞送平臺之一，它不僅可以促進細胞對mRNA的攝取，同時還能防止其在生物體循環(huán)時降解。然而，當前LNP-mRNA藥物制劑的低穩(wěn)定性影響了相關(guān)藥物的發(fā)展，如Moderna和BioNTech的mRNA疫苗在4°C僅可儲存1和2.5個月，影響了其產(chǎn)品的推廣和使用，也增加了冷鏈運輸和儲存環(huán)節(jié)的經(jīng)濟成本。因此，開發(fā)一個穩(wěn)定性優(yōu)異的肺特異性mRNA遞送平臺意義重大。

針對以上需求，李劍峰課題組的研究致力于消除LNP-mRNA藥物制劑的諸多不穩(wěn)定性因素。首先采用凍干技術(shù)除去水分子，抑制水解及氧化反應(yīng)，降低mRNA斷裂的風險。在前期工作的基礎(chǔ)上，將烷基側(cè)鏈引入PBAEs中，使之不僅能發(fā)揮本身所具有的核酸包封強、溶酶體逃逸強等優(yōu)勢，還能以烷基側(cè)鏈和FNP中的其他脂質(zhì)的脂肪鏈相互作用，通過納米粒子內(nèi)部的疏水相互作用來增加納米粒的穩(wěn)定性。最后在FNP中加入陽離子脂質(zhì)DOTAP使納米粒的表面電位變?yōu)檎环矫婺軌蛲ㄟ^吸附玻連蛋白特異性靶向于肺，另一方面納米粒子間的電荷排斥作用增大也能進一步強化納米粒的穩(wěn)定性。

圖1. FNP遞送平臺示意圖

依據(jù)上述設(shè)計思路，研究團隊構(gòu)建了具有不同封端基團、側(cè)鏈長度以及聚合度的新PBAEs庫，證明了上述三種策略的聯(lián)合增強穩(wěn)定性的可行性，還探索了其器官靶向的機制，肺內(nèi)細胞遞送的特異性以及質(zhì)粒DNA遞送的普適性。

圖2. FNP體內(nèi)遞送效果及凍干后4℃長期穩(wěn)定性

該論文題為“Helper-Polymer Based Five-Element Nanoparticles (FNPs) for Lung-Specific mRNA Delivery with Long-Term Stability after Lyophilization” 。李劍峰課題組2021級博士研究生曹燕以及2020級碩士研究生何宗興為本文共同第一作者，李劍峰為本文通訊作者。上?？萍即髮W為第一完成單位。

論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.nanolett.2c01784