圖1. 用于癌癥治療的不同激發(fā)策略(圖片來(lái)源:Chem. Soc. Rev.)
1.PTT、PDT作用機(jī)制:
PDT是一種臨床確立的腫瘤學(xué)干預(yù)措施,它依賴于光介導(dǎo)的光敏劑(PS)活化以產(chǎn)生活性氧(ROS)。在光照射下,激發(fā)的PS經(jīng)歷系統(tǒng)間穿越。由于三重態(tài)的壽命較長(zhǎng),因此系統(tǒng)間穿越速率高并產(chǎn)生活性氧。對(duì)于I型PDT,激發(fā)的PS將電子轉(zhuǎn)移到周?chē)姆肿硬a(chǎn)生自由基。相反,II型PDT涉及向三線態(tài)氧的能量轉(zhuǎn)移,受激發(fā)的分子氧轉(zhuǎn)化為單線態(tài)氧。PS在靶腫瘤中的蓄積以及充足的分子氧供應(yīng)是PDT的先決條件。但光對(duì)組織的穿透力非常有限(僅有10 mm),對(duì)于深層組織處的腫瘤難以造成致命傷害,同時(shí)腫瘤微環(huán)境乏氧且滲透性低。
PTT是指光熱劑通過(guò)非輻射弛豫釋放熱量,從而對(duì)癌癥進(jìn)行熱消融。PTT治療過(guò)程產(chǎn)生的副作用較小,全身系統(tǒng)毒性低,不會(huì)對(duì)正常組織造成損傷,具有很大的臨床應(yīng)用潛力。有效的PTT可通過(guò)阻斷與熱和修復(fù)相關(guān)的特定基因來(lái)提高光熱轉(zhuǎn)換效率以產(chǎn)生更多熱量和降低癌癥的熱耐受性。但光熱劑在人體內(nèi)流通情況也并沒(méi)有完全搞清楚,也沒(méi)有進(jìn)行長(zhǎng)期的實(shí)驗(yàn)觀察,對(duì)于其潛在毒性還得繼續(xù)摸索。
圖2. PDT以及PTT機(jī)制示意圖(圖片來(lái)源:Chem. Soc. Rev.)
2.SDT及HIFU作用機(jī)制:
超聲是一種頻率>20 kHz的機(jī)械波,需要彈性介質(zhì)傳輸能量,由于其非侵入性方式和深層組織穿透能力,已廣泛應(yīng)用于臨床領(lǐng)域。SDT是基于超聲發(fā)展起來(lái)的新興無(wú)創(chuàng)治療方法,盡管SDT產(chǎn)生活性氧的機(jī)制仍有爭(zhēng)議,但目前主要認(rèn)為超聲與水介質(zhì)相互作用,引發(fā)“空化”作用,空化氣泡的連續(xù)坍縮產(chǎn)生聲致發(fā)光,同時(shí)在周?chē)奈h(huán)境中產(chǎn)生巨大的熱量和壓力,激活聲敏劑,促使其產(chǎn)生活性氧殺傷細(xì)胞。然而,大多數(shù)聲敏劑的生物安全性和ROS產(chǎn)生率較低,使其療效還不足以取代傳統(tǒng)的抗腫瘤治療方法,因此SDT尚未在臨床上得到廣泛應(yīng)用。此外,雖然SDT解決了光動(dòng)力療法低穿透的問(wèn)題,但仍會(huì)導(dǎo)致腫瘤缺氧而阻礙其效率的提高,因此,保障腫瘤部位充足的氧氣供應(yīng)仍然是一個(gè)需要解決的問(wèn)題。
圖3. SDT機(jī)制示意圖(圖片來(lái)源:Chem. Soc. Rev.)
HIFU原理是利用超聲波能夠無(wú)損傷的穿透人體組織,并且在體內(nèi)聚焦,產(chǎn)生熱效應(yīng)(主要效應(yīng))、空化效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)等;焦點(diǎn)的溫度可以達(dá)到60-100 ℃,從而導(dǎo)致焦點(diǎn)處的組織發(fā)生凝固性壞死,而不損傷焦點(diǎn)外的正常結(jié)構(gòu)。近年來(lái),HIFU在免疫治療領(lǐng)域引起了極大的關(guān)注,盡管HIFU的免疫機(jī)制仍有爭(zhēng)議,但主要認(rèn)為超聲導(dǎo)致的變性抗原蛋白的消失而引發(fā)免疫反應(yīng)。
3.CL PDT機(jī)制
化學(xué)發(fā)光是一種在室溫下將化學(xué)能轉(zhuǎn)化為光能的化學(xué)現(xiàn)象,其反應(yīng)體系多以草酸酯、過(guò)氧化氫(H2O2)以及熒光染料為主要組成部分,自發(fā)光波長(zhǎng)通常由所采用的熒光染料的性質(zhì)所決定。草酸酯受H2O2激發(fā)產(chǎn)生自發(fā)熒光,與熒光成像相比,其具有相對(duì)較深的穿透深度和較高的信噪比(S/N)。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn),其同時(shí)可產(chǎn)生化學(xué)能,誘導(dǎo)PS激發(fā)從而產(chǎn)生ROS??刂颇[瘤區(qū)域附近CL的激活是取得更好治療效果的關(guān)鍵點(diǎn)。如果化學(xué)反應(yīng)在PS到達(dá)腫瘤之前開(kāi)始,產(chǎn)生的ROS會(huì)影響正常組織。如果反應(yīng)速度不足以產(chǎn)生足夠量的ROS,則細(xì)胞內(nèi)抗氧化成分會(huì)降低治療效果。相比于直接激發(fā),間接化學(xué)發(fā)光激發(fā)PS的PDT有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn):一、通過(guò)光轉(zhuǎn)換納米顆粒,PS可以被高效遞送到腫瘤區(qū)域;二、多種激發(fā)光源增加了組織穿透能力;三、不管是常氧腫瘤還是乏氧腫瘤均能通過(guò)I型PDT來(lái)實(shí)現(xiàn)高效治療。
圖4. CL PDT機(jī)制示意圖(圖片來(lái)源:Chem. Soc. Rev.)
4.X-PDT、CR PDT機(jī)制
基于X-射線直接激發(fā)PS或以X-射線激發(fā)納米閃爍體作為能量傳遞介質(zhì)間接激發(fā)PS的X射線激發(fā)的X-PDT成為深層腫瘤治療領(lǐng)域的另一研究熱點(diǎn)。X-射線激發(fā)發(fā)光納米?!狿S耦合系統(tǒng)可提高ROS的產(chǎn)生率,從而有效提升了腫瘤的治療效果。目前,用于X-PDT的納米材料主要有基于稀土金屬閃爍發(fā)光納米粒和基于金屬硫/氧化物(金屬)半導(dǎo)體發(fā)光納米粒。
CR PDT是一種不需要外界光激發(fā)的新型光動(dòng)力療法。通過(guò)放射性核素產(chǎn)生的切倫科夫輻射激活附近的PS,使其產(chǎn)生ROS以破壞靶細(xì)胞或組織,它克服了傳統(tǒng)PDT存在的組織滲透受限、依賴外部光等缺點(diǎn),是一個(gè)很有前景的新領(lǐng)域。切倫科夫輻射比較微弱、易被生物組織衰減、缺乏對(duì)應(yīng)光譜的PS以及腫瘤靶向性不佳是限制其在臨床進(jìn)一步應(yīng)用的關(guān)鍵因素。如何增強(qiáng)基于切倫科夫輻射的光動(dòng)力治療療效是未來(lái)的研究重點(diǎn)。
5.MDTT機(jī)制
微波是指頻率為300 MHz-3000 GHz的電磁波,MIPDT是一種新的癌癥治療方法,與傳統(tǒng)PDT相比,其具有更快的消融時(shí)間和可忽略的副作用。相對(duì)磁導(dǎo)率、介電常數(shù)和阻抗匹配是定義微波吸收特性的主要參數(shù)。其中,離子限制效應(yīng)影響金屬有機(jī)框架(MOF)中的微波熱效應(yīng)。有限空間中離子碰撞比在自由空間中更頻繁地發(fā)生;因此,MOF微孔中的多次碰撞有利于將微波電磁能轉(zhuǎn)化為熱能。MIPDT有兩種不同的機(jī)制。在液態(tài)金屬中,微波誘導(dǎo)液態(tài)金屬中的電子轉(zhuǎn)移,其中電子與不同分子的反應(yīng)產(chǎn)生ROS。在摻雜有過(guò)渡金屬的MOF中,由于在微波照射下電子-空穴對(duì)的發(fā)生分離,自由電子與分子氧發(fā)生作用產(chǎn)生1O2。
圖5. MDTT機(jī)制示意圖(圖片來(lái)源:Chem. Soc. Rev.)
總結(jié)
近年來(lái),已經(jīng)開(kāi)發(fā)了各種能量驅(qū)動(dòng)的癌癥治療方法。然而,目前只有PDT、SDT和TTF少數(shù)能源用于臨床試驗(yàn)。PDT廣泛用于治療淺表腫瘤。SDT雖然未獲得FDA的批準(zhǔn),但它已在歐洲和日本得到應(yīng)用。此外,醫(yī)生在臨床試驗(yàn)中并未使用單一療法,而是使用雞尾酒療法,通過(guò)互補(bǔ)效應(yīng)增強(qiáng)整體臨床結(jié)果。
表1. 各種能量驅(qū)動(dòng)的癌癥治療方法的臨床進(jìn)展(圖片來(lái)源:Chem. Soc. Rev.)
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