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圖1. 用于癌癥治療的不同激發(fā)策略（圖片來源：Chem. Soc. Rev.）
1.PTT、PDT作用機(jī)制：
PDT是一種臨床確立的腫瘤學(xué)干預(yù)措施，它依賴于光介導(dǎo)的光敏劑（PS）活化以產(chǎn)生活性氧（ROS）。在光照射下，激發(fā)的PS經(jīng)歷系統(tǒng)間穿越。由于三重態(tài)的壽命較長，因此系統(tǒng)間穿越速率高并產(chǎn)生活性氧。對于I型PDT，激發(fā)的PS將電子轉(zhuǎn)移到周圍的分子并產(chǎn)生自由基。相反，II型PDT涉及向三線態(tài)氧的能量轉(zhuǎn)移，受激發(fā)的分子氧轉(zhuǎn)化為單線態(tài)氧。PS在靶腫瘤中的蓄積以及充足的分子氧供應(yīng)是PDT的先決條件。但光對組織的穿透力非常有限（僅有10 mm），對于深層組織處的腫瘤難以造成致命傷害，同時腫瘤微環(huán)境乏氧且滲透性低。
PTT是指光熱劑通過非輻射弛豫釋放熱量，從而對癌癥進(jìn)行熱消融。PTT治療過程產(chǎn)生的副作用較小，全身系統(tǒng)毒性低，不會對正常組織造成損傷，具有很大的臨床應(yīng)用潛力。有效的PTT可通過阻斷與熱和修復(fù)相關(guān)的特定基因來提高光熱轉(zhuǎn)換效率以產(chǎn)生更多熱量和降低癌癥的熱耐受性。但光熱劑在人體內(nèi)流通情況也并沒有完全搞清楚，也沒有進(jìn)行長期的實(shí)驗觀察，對于其潛在毒性還得繼續(xù)摸索。
圖2. PDT以及PTT機(jī)制示意圖（圖片來源：Chem. Soc. Rev.）
2.SDT及HIFU作用機(jī)制：
超聲是一種頻率>20 kHz的機(jī)械波，需要彈性介質(zhì)傳輸能量，由于其非侵入性方式和深層組織穿透能力，已廣泛應(yīng)用于臨床領(lǐng)域。SDT是基于超聲發(fā)展起來的新興無創(chuàng)治療方法，盡管SDT產(chǎn)生活性氧的機(jī)制仍有爭議，但目前主要認(rèn)為超聲與水介質(zhì)相互作用，引發(fā)“空化”作用，空化氣泡的連續(xù)坍縮產(chǎn)生聲致發(fā)光，同時在周圍的微環(huán)境中產(chǎn)生巨大的熱量和壓力，激活聲敏劑，促使其產(chǎn)生活性氧殺傷細(xì)胞。然而，大多數(shù)聲敏劑的生物安全性和ROS產(chǎn)生率較低，使其療效還不足以取代傳統(tǒng)的抗腫瘤治療方法，因此SDT尚未在臨床上得到廣泛應(yīng)用。此外，雖然SDT解決了光動力療法低穿透的問題，但仍會導(dǎo)致腫瘤缺氧而阻礙其效率的提高，因此，保障腫瘤部位充足的氧氣供應(yīng)仍然是一個需要解決的問題。
圖3. SDT機(jī)制示意圖（圖片來源：Chem. Soc. Rev.）
HIFU原理是利用超聲波能夠無損傷的穿透人體組織，并且在體內(nèi)聚焦，產(chǎn)生熱效應(yīng)（主要效應(yīng)）、空化效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)等；焦點(diǎn)的溫度可以達(dá)到60-100 ℃，從而導(dǎo)致焦點(diǎn)處的組織發(fā)生凝固性壞死，而不損傷焦點(diǎn)外的正常結(jié)構(gòu)。近年來，HIFU在免疫治療領(lǐng)域引起了極大的關(guān)注，盡管HIFU的免疫機(jī)制仍有爭議，但主要認(rèn)為超聲導(dǎo)致的變性抗原蛋白的消失而引發(fā)免疫反應(yīng)。
3.CL PDT機(jī)制
化學(xué)發(fā)光是一種在室溫下將化學(xué)能轉(zhuǎn)化為光能的化學(xué)現(xiàn)象，其反應(yīng)體系多以草酸酯、過氧化氫（H2O2）以及熒光染料為主要組成部分，自發(fā)光波長通常由所采用的熒光染料的性質(zhì)所決定。草酸酯受H2O2激發(fā)產(chǎn)生自發(fā)熒光，與熒光成像相比，其具有相對較深的穿透深度和較高的信噪比（S/N）。同時研究發(fā)現(xiàn)，其同時可產(chǎn)生化學(xué)能，誘導(dǎo)PS激發(fā)從而產(chǎn)生ROS?？刂颇[瘤區(qū)域附近CL的激活是取得更好治療效果的關(guān)鍵點(diǎn)。如果化學(xué)反應(yīng)在PS到達(dá)腫瘤之前開始，產(chǎn)生的ROS會影響正常組織。如果反應(yīng)速度不足以產(chǎn)生足夠量的ROS，則細(xì)胞內(nèi)抗氧化成分會降低治療效果。相比于直接激發(fā)，間接化學(xué)發(fā)光激發(fā)PS的PDT有以下幾個優(yōu)點(diǎn)：一、通過光轉(zhuǎn)換納米顆粒，PS可以被高效遞送到腫瘤區(qū)域；二、多種激發(fā)光源增加了組織穿透能力；三、不管是常氧腫瘤還是乏氧腫瘤均能通過I型PDT來實(shí)現(xiàn)高效治療。
圖4. CL PDT機(jī)制示意圖（圖片來源：Chem. Soc. Rev.）
4.X-PDT、CR PDT機(jī)制
基于X-射線直接激發(fā)PS或以X-射線激發(fā)納米閃爍體作為能量傳遞介質(zhì)間接激發(fā)PS的X射線激發(fā)的X-PDT成為深層腫瘤治療領(lǐng)域的另一研究熱點(diǎn)。X-射線激發(fā)發(fā)光納米粒—PS耦合系統(tǒng)可提高ROS的產(chǎn)生率，從而有效提升了腫瘤的治療效果。目前，用于X-PDT的納米材料主要有基于稀土金屬閃爍發(fā)光納米粒和基于金屬硫/氧化物(金屬)半導(dǎo)體發(fā)光納米粒。
CR PDT是一種不需要外界光激發(fā)的新型光動力療法。通過放射性核素產(chǎn)生的切倫科夫輻射激活附近的PS，使其產(chǎn)生ROS以破壞靶細(xì)胞或組織，它克服了傳統(tǒng)PDT存在的組織滲透受限、依賴外部光等缺點(diǎn)，是一個很有前景的新領(lǐng)域。切倫科夫輻射比較微弱、易被生物組織衰減、缺乏對應(yīng)光譜的PS以及腫瘤靶向性不佳是限制其在臨床進(jìn)一步應(yīng)用的關(guān)鍵因素。如何增強(qiáng)基于切倫科夫輻射的光動力治療療效是未來的研究重點(diǎn)。
5.MDTT機(jī)制
微波是指頻率為300 MHz-3000 GHz的電磁波，MIPDT是一種新的癌癥治療方法，與傳統(tǒng)PDT相比，其具有更快的消融時間和可忽略的副作用。相對磁導(dǎo)率、介電常數(shù)和阻抗匹配是定義微波吸收特性的主要參數(shù)。其中，離子限制效應(yīng)影響金屬有機(jī)框架（MOF）中的微波熱效應(yīng)。有限空間中離子碰撞比在自由空間中更頻繁地發(fā)生；因此，MOF微孔中的多次碰撞有利于將微波電磁能轉(zhuǎn)化為熱能。MIPDT有兩種不同的機(jī)制。在液態(tài)金屬中，微波誘導(dǎo)液態(tài)金屬中的電子轉(zhuǎn)移，其中電子與不同分子的反應(yīng)產(chǎn)生ROS。在摻雜有過渡金屬的MOF中，由于在微波照射下電子-空穴對的發(fā)生分離，自由電子與分子氧發(fā)生作用產(chǎn)生1O2。
圖5. MDTT機(jī)制示意圖（圖片來源：Chem. Soc. Rev.）
總結(jié)
近年來，已經(jīng)開發(fā)了各種能量驅(qū)動的癌癥治療方法。然而，目前只有PDT、SDT和TTF少數(shù)能源用于臨床試驗。PDT廣泛用于治療淺表腫瘤。SDT雖然未獲得FDA的批準(zhǔn)，但它已在歐洲和日本得到應(yīng)用。此外，醫(yī)生在臨床試驗中并未使用單一療法，而是使用雞尾酒療法，通過互補(bǔ)效應(yīng)增強(qiáng)整體臨床結(jié)果。
表1. 各種能量驅(qū)動的癌癥治療方法的臨床進(jìn)展（圖片來源：Chem. Soc. Rev.）
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