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圖1. 光酶催化不對(duì)稱(chēng)XEC反應(yīng)（圖片來(lái)源：Nature）

催化交叉偶聯(lián)形成Csp²–Csp²鍵已徹底改變了有機(jī)合成，在制藥和農(nóng)化行業(yè)都具有廣泛應(yīng)用。隨著目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)越來(lái)越復(fù)雜，特別是結(jié)構(gòu)中含有大量sp³雜化的原子和手性中心時(shí)，就需要發(fā)展高立體選擇性的策略來(lái)構(gòu)筑Csp³–Csp³鍵。兩個(gè)完全不同的Csp³-親電試劑偶聯(lián)可在一定程度上替代傳統(tǒng)的交叉偶聯(lián)，因?yàn)樵摲椒ň哂懈玫墓倌軋F(tuán)容忍性，且不需要使用敏感的有機(jī)金屬試劑。然而，由于金屬催化劑很難區(qū)分兩個(gè)不同的Csp³-親電試劑，這些反應(yīng)的選擇性并不好，通常得到自偶聯(lián)產(chǎn)物。在此之前，催化不對(duì)稱(chēng)Csp²–Csp³交叉偶聯(lián)已經(jīng)取得不錯(cuò)的結(jié)果，但不對(duì)稱(chēng)Csp³–Csp³交叉親電偶聯(lián)卻尚未突破（圖1a）。

利用生物催化反應(yīng)具有高選擇性這一特點(diǎn)，作者考慮是否存在一種酶可以催化不對(duì)稱(chēng)Csp³–Csp³交叉偶聯(lián)，探索以前不被重視的機(jī)理和催化策略。作者根據(jù)硝基烷烴的反應(yīng)性，設(shè)想了一種機(jī)理：首先鹵代烷烴被還原形成烷基自由基4，它可以與原位生成的中間體5反應(yīng)形成新的C–C鍵和硝基自由基負(fù)離子6。隨后酶介導(dǎo)的C–N鍵裂解產(chǎn)生亞硝酸鹽和一個(gè)烷基自由基7，最后通過(guò)氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）終止，得到交叉偶聯(lián)產(chǎn)物3（圖1b）。

上述設(shè)想最大的挑戰(zhàn)在于如何精確控制電子轉(zhuǎn)移過(guò)程的化學(xué)選擇性。最近，包括本文作者在內(nèi)的多個(gè)課題組證明了黃素依賴(lài)‘烯’還原酶（EREDs）可以利用蛋白質(zhì)模板電荷轉(zhuǎn)移（CT）配合物還原鹵代烷。如果蛋白質(zhì)只與鹵代烷形成CT絡(luò)合物，則會(huì)在硝基烷烴上選擇性還原。最后，EREDs可以精確控制自由基終止步驟HAT的立體化學(xué)，使產(chǎn)物具有優(yōu)異的對(duì)映選擇性。

首先，作者使用α-氯代酰胺1a及1-硝基乙基苯2a作為模板底物，在青色光（λ_max = 497 nm）的激發(fā)下，很多‘烯’還原酶都可以順利催化該反應(yīng)，得到親電交叉偶聯(lián)產(chǎn)物3a。如圖1c所示，來(lái)源于惰性柄桿菌的‘烯’還原酶CsER展現(xiàn)出優(yōu)異的立體選擇性控制，以28%的收率和95:5 er得到產(chǎn)物(S)-3a，繼續(xù)調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH，反應(yīng)收率可提高到92%，對(duì)映選擇性保持不變。有趣的是，源自于氧化葡糖桿菌的還原酶變體GluER-T36A有利于得到對(duì)映體(R)-3a（51%收率，10:90 er）?？刂茖?shí)驗(yàn)表明，ERED、青色光和NADPH（還原型輔酶Ⅱ）的循環(huán)再生（GDH/NADP⁺/glucose）均是實(shí)現(xiàn)優(yōu)異反應(yīng)性的關(guān)鍵。值得注意的是，使用其他的光氧化還原催化劑時(shí)并不能得到產(chǎn)物3a，當(dāng)Ir(ppy)₃作為催化劑時(shí)，只檢測(cè)到硝基烷烴2a被還原成肟，該結(jié)果也證明了生物催化獨(dú)特的反應(yīng)性。

圖2. 底物適用范圍（圖片來(lái)源：Nature）

基于上述最優(yōu)反應(yīng)條件，作者對(duì)該體系的底物適用范圍進(jìn)行了考察（圖2）。對(duì)于α-芳基硝基乙烷，芳基間位或?qū)ξ缓泄?吸電子基團(tuán)都能以?xún)?yōu)異的結(jié)果轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物9-16。芳基鄰位有取代基時(shí)反應(yīng)結(jié)果較差（8），位阻較大的α-萘基硝基乙烷也可在體系中兼容（17）。然而，這種酶局限于α-位上相對(duì)較小的烷基取代基，只有α-位為甲基或乙基時(shí)才能取得不錯(cuò)的結(jié)果（18-21）。另外，這種酶催化體系可以兼容含有各種雜環(huán)的硝基烷烴類(lèi)底物（22-24），以及α-硝基丙酸乙酯（25）。

對(duì)于α-鹵代乙酰胺底物而言，氮原子上取代基的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的結(jié)果影響很大，含有甲基或芐基的二級(jí)酰胺底物以不錯(cuò)的對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物26和27。含有四氫吡咯、哌啶或嗎啉等骨架的三級(jí)酰胺，以及線(xiàn)性Weinreb酰胺以中等到優(yōu)異的收率和對(duì)映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物（28-33）。另外，該體系對(duì)α-鹵代酯和α-鹵代酮也能不錯(cuò)的兼容（34-37）。

圖3. 產(chǎn)物衍生化（圖片來(lái)源：Nature）

作者也嘗試對(duì)XEC產(chǎn)物進(jìn)行衍生轉(zhuǎn)化，如圖3所示，β-手性酰胺3a可以順利地還原成三級(jí)胺41，產(chǎn)物16也能順利地水解成酸（42）并進(jìn)一步還原成醇（43），對(duì)映選擇性均可以保持。

圖4. 反應(yīng)機(jī)理研究（圖片來(lái)源：Nature）

最后，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行詳細(xì)的研究，包括UV-Vis光譜實(shí)驗(yàn)，控制實(shí)驗(yàn)和DFT計(jì)算（圖4）。首先，UV-Vis光譜實(shí)驗(yàn)表明α-氯代酰胺1a與FMN_hq之間形成CT復(fù)合物，而在可見(jiàn)光照射下硝基烷烴2a與CsER和輔助因子的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明初始階段硝基烷基還原是可以發(fā)生的。如圖4a所示，將硝基中間體5的類(lèi)似物硝酮38加入到1a和還原的CsER體系時(shí)，UV-Vis光譜表明CT復(fù)合物的信號(hào)進(jìn)一步增強(qiáng)，表明反應(yīng)過(guò)程中形成了四元CT復(fù)合物，能夠有效促進(jìn)自由基的形成和自由基間的加成。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，當(dāng)α-硝基甲苯2l與1a反應(yīng)時(shí)，可以得到交叉偶聯(lián)的目標(biāo)產(chǎn)物18（28%）和硝基化合物40（29%），然而將產(chǎn)物40再次置于標(biāo)準(zhǔn)條件下，并沒(méi)有檢測(cè)到產(chǎn)物18，由此可推斷化合物40不是偶聯(lián)產(chǎn)物18的中間體（圖4b），進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)條件下脫硝過(guò)程和電子轉(zhuǎn)移到FMN_sq之間存在競(jìng)爭(zhēng)。作者也對(duì)標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)進(jìn)行了DFT計(jì)算，圖4c結(jié)果表明初始的α-酰胺自由基int-1與中間體5快速加成形成自由基負(fù)離子中間體int-2，隨后它經(jīng)歷一個(gè)不可逆的脫硝基過(guò)程得到中間體Int-3，最后通過(guò)HAT過(guò)程被FMN_sq淬滅得到產(chǎn)物3a，這一過(guò)程也被氘代實(shí)驗(yàn)證實(shí)。另外，硝基甲苯2l的DFT計(jì)算研究表明，與2a參與的模型反應(yīng)相比，初始加成和脫硝基過(guò)程的能壘均高于模型反應(yīng)，此結(jié)果也說(shuō)明脫硝基過(guò)程較慢，并且自由基負(fù)離子Int-2'可以被FMN_sq氧化終止，最終得到產(chǎn)物40。