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烷基胺廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中，是一類非常重要的結(jié)構(gòu)單元。因此，發(fā)展高效構(gòu)建烷基胺的方法具有重要研究價值。其中，催化烯烴的氫氨烷基化（Alkene hydroaminoalkylation）是構(gòu)建烷基胺骨架最直接和高效的方法之一，其原子和步驟經(jīng)濟性很高，同時也是實現(xiàn)烯烴增值化轉(zhuǎn)化的有效途徑。過渡金屬催化兩電子轉(zhuǎn)移過程的烯烴的氫氨烷基化反應(yīng)由于涉及到N-鄰位惰性C-H鍵活化斷裂，因此反應(yīng)條件較為苛刻（高溫），官能團兼容性差，底物普適性有待提高。與兩電子轉(zhuǎn)移過程相比，通過氨烷基自由基對烯烴進行Giese加成實現(xiàn)氫氨烷基化具有條件溫和、官能團兼容性好等優(yōu)勢。然而，由于α-氨烷基自由基具有較強親核性，受極性匹配因素影響，烯烴底物范圍大大局限在缺電子烯烴如丙烯酸酯類型底物；且α-氨烷基自由基通常都是加成在缺電子烯烴的β位（β-選擇性），只能獲得線性烷基胺。因此，發(fā)展新的策略實現(xiàn)α-選擇性合成支鏈烷基胺，且拓展烯烴底物范圍到非活化烯烴是亟待解決的問題。

華中科技大學袁偉明課題組一直致力于可見光/鎳協(xié)同催化自由基偶聯(lián)反應(yīng)研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 17910; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202114731），近日，該課題組又報道了通過可見光/鎳氫協(xié)同催化策略實現(xiàn)了烯烴的氫氨烷基化反應(yīng)，獲得了優(yōu)異的α-選擇性（圖1），該方法與傳統(tǒng)Giese加成反應(yīng)只能獲得β-選擇性形成優(yōu)勢互補。并且借助NiH“鏈行走”機制還可以實現(xiàn)遠端非活化烯烴的遷移氫氨烷基化。該反應(yīng)對于烯烴和胺都具有廣譜的底物普適性，一系列活化、非活化的末端烯烴和多取代大位阻內(nèi)烯烴都能反應(yīng)，且官能團兼容性很好。該成果于近期發(fā)表于《美國化學會志》（J. Am. Chem. Soc. 2022, doi.org/10.1021/jacs.2c08039）。

圖1. 烯烴的區(qū)域選擇性氫氨烷基化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先選取甲基肉桂酸酯作為烯烴模型底物與α-硅甲基取代哌啶反應(yīng)來探索烯烴的α-選擇性氫氨烷基化。經(jīng)過一系列條件篩選發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)在有機光敏劑4-CzIPN和NiBr₂?DME/BC鎳催化劑組合下可以獲得90% GC產(chǎn)率、且單一α-選擇性的產(chǎn)物。該反應(yīng)具有良好的底物普適性，各種取代類型的肉桂酸酯底物都可以順利發(fā)生反應(yīng)，且反應(yīng)可以兼容酯基、氰基、TBS保護醚、硫醚、硅基、鹵素以及磺酰胺基等。此外，一系列藥物分子中廣泛存在的雜環(huán)骨架如噻吩、吡啶、吲哚、嘧啶、苯并噻唑等都可以引入到目標分子中。除了肉桂酸酯類底物，丙烯酸酯、丙烯酰胺底物仍然可以得到單一α-選擇性氨烷基化產(chǎn)物。值得一提的是，此類底物在文獻中只能獲得β-選擇性產(chǎn)物。此外，該策略對于挑戰(zhàn)性的多取代內(nèi)烯烴底物仍然適用，從而可以構(gòu)建全碳季碳中心（圖2）。

進一步，通過NiH遷移技術(shù)可以實現(xiàn)非活化烯烴的遠程遷移氫氨烷基化。無論碳鏈長短，反應(yīng)都可以位點專一性地發(fā)生在羰基α-位，鏈行走最長可以跨越8個碳并仍然保持中等的收率。最后，對一系列α-硅基取代三級胺進行考察，結(jié)果顯示各種環(huán)狀和開鏈三級胺都可以適用，尤其是哌啶、嗎啉、哌嗪等一些重要的雜環(huán)胺底物可以順利參與反應(yīng)，普遍獲得良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率。該反應(yīng)為構(gòu)建結(jié)構(gòu)新穎的非天然β-氨基酸骨架提供了高效合成方法。

圖2. 底物普適性考察（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接著，作者對反應(yīng)機理進行了探究：氘代iPrBr實驗表明反應(yīng)是經(jīng)NiH遷移插入而非Giese加成啟動。此外，作者合成了一系列氘代烯烴底物進行動力學同位素效應(yīng)實驗（KIE），結(jié)果表明NiH遷移插入和β-H消除是快過程；而使用α-氘代的硅烷進行反應(yīng)時可以觀察到較大的二級同位素效應(yīng)，這一實驗表明單電子氧化α-硅烷成α-氨基自由基或者亞胺正離子可能是反應(yīng)的決速步。此外，反應(yīng)監(jiān)測到二胺產(chǎn)物生成，表明α-氨基自由基和亞胺正離子物種都可能存在?；谝陨蠈嶒灒髡咛岢隽巳缦路磻?yīng)機理：Ni⁰與iPrBr發(fā)生氧化加成和β-H消除得到NiH物種，進而對烯烴進行連續(xù)的遷移插入和的β-H消除（“鏈行走”）過程到達羰基的α-位生成熱力學穩(wěn)定的α-羰基鎳中間體；另一方面，α-硅胺經(jīng)可見光催化劑單電子氧化生成α-氨基自由基后被α-羰基鎳捕獲生成三價鎳，再經(jīng)還原消除得到目標產(chǎn)物和一價鎳；一價鎳與低價光催化劑發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移再生零價鎳和基態(tài)光催化劑。該反應(yīng)還可能存在另外一種途徑：α-氨基自由基可以進一步被單電子氧化成亞胺正離子，α-羰基鎳異構(gòu)成烯醇鎳進一步與硅陽離子交換生成烯醇硅酯，最后與亞胺正離子發(fā)生Mannich類型反應(yīng)也可以得到產(chǎn)物（圖3）。

圖3：機理研究和可能反應(yīng)路徑（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）