- 首頁
- 資訊
NAR：廈大劉文團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)乳腺癌中超級(jí)增強(qiáng)子關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制及相應(yīng)靶向干預(yù)措施
來源：廈門大學(xué) 2022-09-27
導(dǎo)讀：近日，廈門大學(xué)細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、福建省藥物新靶點(diǎn)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、藥學(xué)院劉文教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)雌激素受體陽性（ERa+）乳腺癌細(xì)胞中雌激素受體結(jié)合的超級(jí)增強(qiáng)子（ERa-occupied super-enhancers，ERSEs）及其鄰近靶基因轉(zhuǎn)錄激活的表觀遺傳調(diào)控分子機(jī)制。相關(guān)成果以“ SSuper-enhancer-controlled positive feedback loop BRD4/ERa –RET–ERa promotes ERa -positive breast cancer ” 為題在線發(fā)表于Nucleic Acids Research雜志。
該研究系統(tǒng)鑒定了雌激素受體陽性乳腺癌中雌激素受體結(jié)合的超級(jí)增強(qiáng)子 ；揭示了溴結(jié)構(gòu)域蛋白4 （bromodomain-containing protein 4，BRD4）是超級(jí)增強(qiáng)子及其鄰近靶基因轉(zhuǎn)錄激活的關(guān)鍵調(diào)控因子，并鑒定了超級(jí)增強(qiáng)子的關(guān)鍵鄰近靶基因RET；發(fā)現(xiàn)了雌激素/雌激素受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄激活中的一個(gè)正反饋循環(huán)通路：BRD4/ERa –RET–ERa，該通路促進(jìn)了雌激素受體陽性乳腺癌細(xì)胞的生長和腫瘤的形成，為乳腺癌的防治提供了潛在的藥物靶點(diǎn)和干預(yù)措施。雌激素受體陽性乳腺癌是數(shù)量最多的乳腺癌亞型，占乳腺癌總數(shù)的70%左右，內(nèi)分泌療法是常用的一線療法，然而，原發(fā)和獲得性耐藥是目前臨床急需解決的關(guān)鍵問題。因此，尋找雌激素受體陽性乳腺癌新的藥物治療靶點(diǎn)和干預(yù)措施具有重要意義。雌激素受體陽性乳腺癌發(fā)生發(fā)展的主要原因之一就是雌激素水平紊亂導(dǎo)致的雌激素/雌激素受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄的異常激活。超級(jí)增強(qiáng)子是由多個(gè)相鄰近的轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)子組成的、驅(qū)動(dòng)調(diào)控細(xì)胞身份基因表達(dá)的一個(gè)大簇，該區(qū)域富集高密度的轉(zhuǎn)錄因子、輔因子及增強(qiáng)子相關(guān)表觀修飾。研究團(tuán)隊(duì)利用Gro-seq，ChIP-seq等高通量測(cè)序方法系統(tǒng)定義了雌激素受體陽性乳腺癌中的超級(jí)增強(qiáng)子，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)BRD4是超級(jí)增強(qiáng)子及其鄰近靶基因轉(zhuǎn)錄激活所必需的。超級(jí)增強(qiáng)子所驅(qū)動(dòng)的鄰近基因轉(zhuǎn)錄異常和腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)超級(jí)增強(qiáng)子所驅(qū)動(dòng)的靶基因RET在雌激素受體陽性乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著極其重要的作用。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，RET通過調(diào)控RAS/RAF/MEK2/ERK/p90RSK/ERa的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)調(diào)控雌激素靶基因的表達(dá)，從而構(gòu)成了BRD4/ER? –RET–ER?正反饋循環(huán)。基于此，研究團(tuán)隊(duì)提出了共同靶向超級(jí)增強(qiáng)子調(diào)控因子BRD4和超級(jí)增強(qiáng)子鄰近靶基因RET的聯(lián)合治療方法，該聯(lián)合治療方法能有效抑制雌激素受體陽性乳腺癌和它莫昔芬耐藥乳腺癌的腫瘤生長，這為相關(guān)癌癥治療提供了新的方向和途徑。此前，劉文教授團(tuán)隊(duì)的研究揭示含有jumonji C（jmjC）結(jié)構(gòu)域的去甲基化酶蛋白家族成員中的JMJD6和BRD4所形成的蛋白復(fù)合物通過與基因組特定增強(qiáng)子結(jié)合遠(yuǎn)程調(diào)控P-TEFb蛋白復(fù)合體的活性，從而調(diào)控鄰近編碼基因轉(zhuǎn)錄延伸的轉(zhuǎn)錄調(diào)控新穎模式 (Cell. 2013 Dec 19;155(7):1581-95)。隨后團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)JMJD6對(duì)雌激素受體陽性乳腺癌細(xì)胞中雌激素誘導(dǎo)的增強(qiáng)子及其鄰近靶基因轉(zhuǎn)錄激活的表觀遺傳調(diào)控分子機(jī)制（Mol Cell. 2018 Apr 19;70(2):340-357.e8）。而9月17日在線發(fā)表的這篇論文是雌激素受體陽性乳腺癌中雌激素誘導(dǎo)的增強(qiáng)子及其鄰近靶基因轉(zhuǎn)錄激活調(diào)控機(jī)制的又一重要進(jìn)展。劉文教授和課題組張文娟博士（現(xiàn)已畢業(yè)）為該文章的共同通訊作者，課題組博士后鄭早早、助理教授夏琳、博士研究生胡國升為論文共同第一作者。該研究工作獲得了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、福建省自然科學(xué)基金項(xiàng)目、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金等多個(gè)項(xiàng)目的支持。
聲明：化學(xué)加刊發(fā)或者轉(zhuǎn)載此文只是出于傳遞、分享更多信息之目的，并不意味認(rèn)同其觀點(diǎn)或證實(shí)其描述。若有來源標(biāo)注錯(cuò)誤或侵犯了您的合法權(quán)益，請(qǐng)作者持權(quán)屬證明與本網(wǎng)聯(lián)系，我們將及時(shí)更正、刪除，謝謝。 電話：18676881059，郵箱：gongjian@huaxuejia.cn
在線客服
快速發(fā)布
我的店鋪
我的化學(xué)加
我的消息
我要充值
回到頂部
