硼酸是有機(jī)合成、材料科學(xué)和藥物研發(fā)中極其重要的官能團(tuán)（Figure 1）。其可以通過過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)更為復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。此外，由于α-氨基硼骨架可以作為氨基酸的生物電子等排體，其廣泛應(yīng)用在藥物研發(fā)中。而傳統(tǒng)的α-氨基硼合成方法需要對起始原料進(jìn)行預(yù)官能團(tuán)化并需要經(jīng)歷多步合成。因此，利用簡單易得的胺實(shí)現(xiàn)其α-C-H硼化則具有較大的優(yōu)勢，盡管此領(lǐng)域最近取得了一定的進(jìn)展，但直接實(shí)現(xiàn)胺的α-C-H硼化過程較少，且大多數(shù)僅能得到端位或β-位硼化產(chǎn)物。已發(fā)展出的策略包括過渡金屬催化的導(dǎo)向C-H活化過程和強(qiáng)堿條件下的去質(zhì)子化過程，且這兩種策略均包含碳金屬中間體（A, B, Scheme 1A）。在過渡金屬催化的C-H活化過程中通常使用胺作為反應(yīng)試劑或者導(dǎo)向基團(tuán)的安裝或脫除較為困難。此外，官能團(tuán)化的位置通常僅局限于端位或者活化的二級碳位點(diǎn)。在去質(zhì)子化過程中通常需要強(qiáng)堿來實(shí)現(xiàn)去質(zhì)子，且僅僅可以實(shí)現(xiàn)三級芐位的α-N-硼化過程。因此，發(fā)展一種條件溫和、操作簡單且通用的C-H硼化方法具有重要的意義。最近，德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯分校Vladimir Gevorgyan課題組發(fā)展了通用的脂肪胺α-C(sp3)-H硼化方法，高區(qū)域選擇性和非對映選擇性的實(shí)現(xiàn)了具有重要應(yīng)用價值的α-氨基硼骨架的合成。此反應(yīng)條件溫和，且不需要使用過渡金屬和強(qiáng)堿。作者使用商業(yè)可得且容易安裝和脫除的2-碘苯甲?；?BzI)作為導(dǎo)向基（DG），在光誘導(dǎo)下發(fā)生單電子還原后在DG上形成芳基自由基中間體D。隨后在近端的C(sp3)-H處通過1,5-HAT即可得到關(guān)鍵的α-氨基烷基自由基中間體E后實(shí)現(xiàn)硼化過程，從而避免了過渡金屬和強(qiáng)堿的使用。此外，過渡金屬催化的C-H活化過程通常傾向于活化一級碳位點(diǎn)，而自由基途徑通常傾向于活化較弱的C-H鍵，因此利用此反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)烷基二級C-H鍵位點(diǎn)的硼化過程。實(shí)現(xiàn)這一過程所面臨的主要挑戰(zhàn)包括：1）芳基自由基中間體D直接硼化；2）α-氨基烷基自由基中間體E發(fā)生環(huán)化或消除；3）中間體D或E的直接質(zhì)子化（Scheme 1B）。
作者首先使用2-碘苯甲?；Ｗo(hù)的二丁基胺2c作為模板底物進(jìn)行條件篩選，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用 B2cat2 (3.5 equiv), Et3N (4.0 equiv), DMA (0.1 M)作溶劑，427 nm LED引發(fā)，室溫下反應(yīng)48小時后通過轉(zhuǎn)酯化可以以80%的分離產(chǎn)率得到產(chǎn)物3（Figure 2, entry 1）。此外，作者還對不同的導(dǎo)向基進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)2-碘苯甲酰基為最優(yōu)導(dǎo)向基（Figure 2, entries 7-11）。隨后，作者對此自由基C(sp3)-H硼化反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行探索（Figure 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明此轉(zhuǎn)化具有良好的官能團(tuán)兼容性和底物適用性。不同大?。?-8元環(huán)）的氮雜環(huán)均可參與轉(zhuǎn)化，以61-82%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3j-3l。具有不同敏感官能團(tuán)的氮雜環(huán)，包括醚（3m）、硫醚（3r）、砜（3s）、鹵素（3t, 3u, 3x）、非保護(hù)的胺（3p）、非保護(hù)的醇（3q）、酰胺（3ac, 3ad）、磺酰胺（3ag, 3ah）、氨基甲酸酯（3ae）等也可兼容此轉(zhuǎn)化。此外，作者觀察到二級碳更優(yōu)先發(fā)生此類C-H硼化過程（3ak）。對于復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)，如血清素拮抗劑LY426965（3ai）、meclizine（3aj）、estrone（3al）、cholesterol（3am）、ibuprofen（3an）等活性骨架也可以兼容此體系。值得注意的是，利用此方法，除了可以得到頻哪醇硼酯產(chǎn)物外，還可以以中等的產(chǎn)率得到兒茶酚硼酯產(chǎn)物3ja和二氟化硼官能團(tuán)化產(chǎn)物3jb。此外，利用3ja的轉(zhuǎn)酯化過程還可以實(shí)現(xiàn)丙二醇硼酯3jc和蒎烷二醇硼酯3jd等其它硼酯產(chǎn)物的合成。利用此方法得到的產(chǎn)物（3c, 3j, 3m, α-選擇性）可以和Hartwig課題組直接硼化方法（Science, 2020, 368, 736; J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 12422）得到的產(chǎn)物（3c’, 非環(huán)狀胺：端位選擇性；3j’, 3m’, 環(huán)狀胺：β-選擇性）形成互補(bǔ)的區(qū)域選擇性（Scheme 2）。接下來，作者將此反應(yīng)放大至1.0 mmol產(chǎn)率并未受影響（3a, 3j, 3t）。值得注意的是，當(dāng)使用2v作為起始原料，并放大至35 mmol規(guī)模反應(yīng)，仍可以以41%（0.2 mmol規(guī)模時產(chǎn)率為45%）的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3v（Scheme 3A）。之后，作者進(jìn)行了產(chǎn)物的衍生實(shí)驗(yàn)（Scheme 3B）。利用合成出的產(chǎn)物3a-3c可以通過Suzuki偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)芳基化產(chǎn)物的合成（4a-4c）。此外，利用Matteson同系化反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)β-胺基硼4d的合成。而4d又可以進(jìn)一步發(fā)生轉(zhuǎn)化得到β-胺基醇衍生物4e和官能團(tuán)化γ-胺基硼4f。最后，作者在溫和條件下實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)物的脫保護(hù)過程，并可以兼容多種官能團(tuán)（Scheme 3C）。上述實(shí)驗(yàn)表明了此反應(yīng)具有良好的實(shí)用性和應(yīng)用性。 為了對反應(yīng)有更深入的了解，作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)。首先，自由基捕獲實(shí)驗(yàn)（Scheme 4A）和自由基重排實(shí)驗(yàn)（Scheme 4B）均表明反應(yīng)包含自由基中間體。隨后作者通過氘代標(biāo)記實(shí)驗(yàn)中完全的氘原子轉(zhuǎn)移（2j-D→3j-D）進(jìn)一步證實(shí)了選擇性1,5-HAT過程的存在（Scheme 4C）。而開關(guān)燈實(shí)驗(yàn)結(jié)果和獲得的量子產(chǎn)率值（2.6）表明反應(yīng)可能包含自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)機(jī)理。 基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果和文獻(xiàn)報(bào)道，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理：首先2與F絡(luò)合在光照下得到F*。隨后F*與2發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移，使C-I鍵發(fā)生均裂得到親電性的芳基自由基物種D。接著D通過1,5-HAT得到親核性的α-氨基烷基自由基中間體E后與B2cat2發(fā)生自由基加成得到硼化產(chǎn)物G和硼自由基H。而硼自由基中間體H又可以與2通過鹵原子轉(zhuǎn)移或單電子轉(zhuǎn)移機(jī)理實(shí)現(xiàn)自由基鏈傳遞過程。硼化產(chǎn)物G又可以通過轉(zhuǎn)酯化過程得到最終頻哪醇硼酯產(chǎn)物3。值得注意的是，氮原子上的苯甲?；鶎?dǎo)向基對此反應(yīng)起到了至關(guān)重要的作用：1）其提供了足夠的Thorpe-Ingold效應(yīng)；2）其為通過1,5-HAT生成親核的α-氨基烷基自由基過程提供了有效的極性匹配；3）其可以有效抑制α-氨基烷基自由基生成去飽和副產(chǎn)物(3-B)，從而有利于被二硼試劑捕獲。德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯分校Vladimir Gevorgyan課題組發(fā)展了通用的脂肪胺α-C(sp3)-H硼化方法，高區(qū)域選擇性和非對映選擇性的實(shí)現(xiàn)了具有重要應(yīng)用價值的α-氨基硼骨架的合成。此反應(yīng)條件溫和，且不需要使用過渡金屬和強(qiáng)堿。反應(yīng)對敏感基團(tuán)和復(fù)雜生物活性分子具有良好的兼容性?？思壱?guī)模實(shí)驗(yàn)和產(chǎn)物的衍生化實(shí)驗(yàn)表明反應(yīng)具有良好的應(yīng)用性。此反應(yīng)的發(fā)展為脂肪胺的α-C(sp3)-H硼化過程提供了新的思路。
在線客服
快速發(fā)布
我的店鋪
我的化學(xué)加
我的消息
我要充值
回到頂部
