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α-突觸核蛋白(α-syn)的纖維聚集是帕金森?。≒arkinson’s disease, PD）的主要病理標(biāo)志。隨著PD病程的發(fā)展，α-syn病理性纖維能夠通過(guò)神經(jīng)元表面的膜受體在神經(jīng)元之間進(jìn)行傳播與擴(kuò)散。同時(shí)，α-syn纖維聚集能夠誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活與炎癥反應(yīng)。鑒定及表征小膠質(zhì)細(xì)胞膜上識(shí)別α-syn病理纖維并激活細(xì)胞炎癥反應(yīng)的膜受體，對(duì)于闡釋?duì)?syn纖維的病理毒性及引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制至關(guān)重要。RAGE (Receptor for Advanced Glycation Endproducts)作為小膠質(zhì)細(xì)胞的一類重要膜受體，可識(shí)別并結(jié)合多種不同配體，并在不同疾病中發(fā)揮作用。有趣的是, RAGE受體在PD病人的黑質(zhì)和額葉皮層中的表達(dá)量均增加，但其在PD中的作用尚不明確。

2022年9月20日，上海有機(jī)化學(xué)研究所交叉中心劉聰研究員團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)Bio-X研究院李丹教授團(tuán)隊(duì)合作在Cell Press細(xì)胞出版社期刊Cell Reports上發(fā)表了一篇題為 “Interaction of RAGE with α-synuclein fibrils mediates inflammatory response of microglia”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)α-syn病理性纖維通過(guò)直接結(jié)合小膠質(zhì)細(xì)胞表面的RAGE受體來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，揭示RAGE識(shí)別α-syn病理性纖維的分子機(jī)制。該工作為通過(guò)抑制神經(jīng)炎癥來(lái)治療PD提供潛在的新靶點(diǎn)。

在本項(xiàng)工作中，研究人員利用一系列生物化學(xué)，生物物理學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法，探究了RAGE與α-syn病理性纖維相互作用的分子機(jī)制以及其在α-syn纖維引起細(xì)胞炎癥反應(yīng)中的作用。研究發(fā)現(xiàn)：1）RAGE的 V型結(jié)構(gòu)域（vRAGE）利用其表面正電荷與在α-syn病理性纖維表面富集的富含負(fù)電荷的C端結(jié)合，并呈現(xiàn)出納米級(jí)的結(jié)合力；2）α-Syn纖維可特異性的與小膠質(zhì)細(xì)胞上的RAGE受體結(jié)合（圖1）；3）RAGE受體介導(dǎo)α-syn纖維對(duì)于小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，并進(jìn)一步引發(fā)炎癥反應(yīng)；4）抑制RAGE受體活性可顯著的減弱α-syn纖維引發(fā)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng) 。

圖1 α-Syn纖維可特異性的與小膠質(zhì)細(xì)胞上的RAGE受體結(jié)合

綜上，該研究報(bào)道了RAGE-α-syn識(shí)別及互作的分子機(jī)制，揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞膜受體通過(guò)結(jié)合α-syn病理纖維引發(fā)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制（圖2），為通過(guò)靶向阻斷α-syn與小膠質(zhì)細(xì)胞受體結(jié)合抑制神經(jīng)炎癥，進(jìn)而治療PD提供了新的視角和靶點(diǎn)。

圖2 RAGE介導(dǎo)α-syn纖維引發(fā)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的示意圖

上述工作由中科院上海有機(jī)所生物與化學(xué)交叉研究中心的龍厚芳博士和張勝男副研究員為共同第一作者，上海交通大學(xué)李丹教授和有機(jī)所交叉中心劉聰研究員為共同同通訊作者。經(jīng)費(fèi)支持主要來(lái)自于中國(guó)科學(xué)院，國(guó)家自然科學(xué)基金委基礎(chǔ)科學(xué)中心，國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目以及上海市科委等項(xiàng)目及基金的資助。