（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）單萜吲哚生物堿（MIAs）是一大類從各種開花植物如Kopsia、Aspidosperma和Strychnos屬中分離出來的天然產(chǎn)物（Fig. 1）。MIAs 通常具有復(fù)雜的多環(huán)骨架以及強大且多樣的生物活性，已成為全合成的熱點研究領(lǐng)域。早在1954年，Woodward課題組首次實現(xiàn)了(±)-strychnine的全合成。(+)-Limaspermidine（2）具有典型的Aspidosperma生物堿骨架，奇怪的是，與 Strychnos和Kopsia生物堿相比，它具有相反的五環(huán)核心絕對構(gòu)型。1979年，Di Genova課題組首次從A. rhombeosignatum中分離出Limaspermidine。同時，在1976年，Ban課題組在對aspidofractinine的合成研究中無意中合成了Limaspermidine。從那時起，化學(xué)家們已開發(fā)了多種優(yōu)雅的策略。1954年，Michael課題組首次從K. longiflora中分離出(-)-Kopsinine（3），具有高鎮(zhèn)咳特性。其中，復(fù)雜的籠狀骨架是Kopsia生物堿的特征。1985年，Magnus課題組首次實現(xiàn)了相應(yīng)的不對稱全合成。此外，kopsifolines（包括(-)-kopsifoline D，4）具有替代性的橋聯(lián)骨架。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）在生物合成上，所有MIAs最終都來源于胡豆苷（strictosidine）、色胺的 Pictet-Spengler產(chǎn)物和萜類醛斷馬錢子苷（secologanin）。因此，大多數(shù)針對MIAs 的合成方法都以色胺（或相關(guān)的吲哚衍生物）為初始底物，通常以吲哚單元的去芳構(gòu)化螺環(huán)化為關(guān)鍵的步驟。然而，吲哚的固有親核性可能與合成中的其他關(guān)鍵步驟不相容，從而導(dǎo)致開發(fā)了用于后期引入吲哚或二氫吲哚單元的各種方法，如“中斷性”Fischer吲哚合成和硝基芳烴的還原環(huán)化反應(yīng)。盡管前一種方法為后期吲哚化提供了一種直接且有效的策略，但它可能會受到區(qū)域選擇性問題或競爭性吲哚形成的影響。硝基芳烴的還原環(huán)化是Fischer吲哚化的一種替代性策略，但硝基芳基單元的區(qū)域選擇性引入仍有待進一步探索。鑒于對合成吲哚堿和相關(guān)化合物的興趣，Eelco Ruijter課題組開發(fā)了一種通過區(qū)域選擇性引入硝基芳基單元的策略，實現(xiàn)了多環(huán)吲哚和吲哚啉骨架的構(gòu)建。2016年，Canesi課題組報道了一種酪胺衍生的帶有2-硝基苯磺酰胺單元的環(huán)己二烯酮5的串聯(lián)反應(yīng)，涉及磺酰胺單元與烯酮的共軛加成生成中間體6，中間體6經(jīng)Truce-Smiles重排生成硝基芐基酮7，中間體7經(jīng)快速質(zhì)子轉(zhuǎn)移、E1cb消除、共軛加成后生成（外消旋）四氫吲哚衍生物10（Scheme 1a）。作者認為，烯酮11可作為替代的底物，可通過1,4-加成與Truce-Smiles串聯(lián)反應(yīng)，生成“中斷性”產(chǎn)物12或13（Scheme 1b）。此外，在關(guān)鍵串聯(lián)反應(yīng)中使用手性底物可實現(xiàn)Kopsia和Aspidosperma生物堿中絕對立體化學(xué)的控制。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）首先，通過逆合成分析發(fā)現(xiàn)，五環(huán)化合物14是合成Kopsia和Aspidosperma生物堿的關(guān)鍵中間體（Scheme 2）。中間體15經(jīng)還原環(huán)化，可構(gòu)建化合物14中的B和E環(huán)。16經(jīng)1,4-共軛加成/Truce-Smiles/E1cb串聯(lián)反應(yīng)可生成中間體15。17經(jīng)還原、nosylation以及Stork-Danheiser transposition可生成中間體16。17可由酮酯18經(jīng)脫羧烯丙基化生成，而酮酯18可從1,3-環(huán)己二酮19合成。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）因此，作者以1,3-環(huán)己二酮19作為初始底物（Scheme 3）。1,3-環(huán)己二酮19經(jīng)保護、?；?、Michael加成后，生成中間體18，三步總收率為78%。中間體18經(jīng)鈀催化的脫羧烯丙基化反應(yīng)，生成中間體17，收率為85%，ee為91%。然而，將手性中間體17轉(zhuǎn)為串聯(lián)前體16，則具有難度。通過相關(guān)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，使用DIBAL-H先將手性中間體17中的羰基還原后，再使用LiAlH4將腈基還原，隨后在堿性條件下使用NsCl進行nosylation，并用HCl水溶液水解β-羥基烯醇醚，可生成串聯(lián)前體16，收率為69%。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）緊接著，串聯(lián)前體16在Cs2CO3/丙酮體系中進行硝基芳基轉(zhuǎn)移，隨后再使用氯乙酰氯進行?；?，可以48%的收率獲得中間體25（Scheme 4）。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）緊接著，作者進一步擴展了該串聯(lián)反應(yīng)的底物范圍（Scheme 5）。研究表明，當(dāng)?shù)孜镏械南趸紵N4-位含有氟、氯、甲氧基或三氟甲基時，均可順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物25b-25e，收率為21-60%。其中，含有強吸電基團的底物，收率大幅降低，如25d。然而，當(dāng)?shù)孜镏械南趸紵N3-位含有甲氧基（26f）和碘（26g）時，反應(yīng)未能有效的進行。同時，含有2-氰基苯磺酰胺單元的底物（26h），也未能進行相應(yīng)的反應(yīng)。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）最后，作者對全合成進行了相應(yīng)的研究（Scheme 6）。首先，25a在Fe/AcOH條件下進行還原/縮合反應(yīng)，生成中間體27，收率為62%。中間體27經(jīng)Finkelstein 鹵化物交換以及AgOTf的活化過程，生成中間體14，收率為81%。中間體14使用LiAlH4進行還原，生成中間體28，收率為99%。值得注意的是，28可通過27經(jīng)兩步反應(yīng)生成，總收率為89%，且無需對中間體14進行分離純化。中間體28經(jīng)成鹽、臭氧分解以及還原后，可獲得(-)-limaspermidine（ent-2），收率為59%。其次，中間體14在LDA/NCCO2Me條件下引入-CO2Me后（收率為37%），再對二氫吲哚的氮進行Boc保護，可獲得幾乎定量收率的中間體29。中間體29經(jīng)臭氧分解（收率為97%）以及Appel反應(yīng)（收率為85%），生成中間體30。中間體30經(jīng)SmI2-介導(dǎo)的非對映選擇性自由基環(huán)化/脫保護后，可獲得(-)-kopsinilam（31），兩步收率為91%。(-)-kopsinilam（31）通過進一步轉(zhuǎn)化為硫內(nèi)酰胺（收率為85%）后，再用雷尼鎳還原（收率為50%），可獲得(-)-kopsinine（3）。此外，中間體30通過去Boc保護/使用iPr2Net進行碘化物的保護（收率為59%）以及使用NaBH4進行還原（收率為27%）后，生成中間體32。中間體32通過進一步轉(zhuǎn)化為硫內(nèi)酰胺（收率為48%）后，再用雷尼鎳還原（收率為76%），可獲得tetrahydrokopsifoline D（33）。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)Eelco Ruijter課題組開發(fā)了一種完全區(qū)域選擇性硝基芳基轉(zhuǎn)移的串聯(lián)策略，合成了一種共同中間體，并可用于 (-)-limaspermidine、(-)-kopsinilam和(-)-kopsinine的不對稱全合成，以及kopsifoline生物堿的骨架的構(gòu)建。重要的是，這種串聯(lián)方法還可通過使用不同取代的硝基芳磺酰胺前體進行合成后期修飾。
文獻詳情：
Brendan Horst, Dani?l S. Verdoorn, Sven Hennig, Gydo van der Heijden, Eelco Ruijter*. Enantioselective Total Synthesis of (–)-Limaspermidine and (–)-Kopsinine by a Nitroaryl Transfer Cascade Strategy. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, https://doi.org/10.1002/anie.202210592
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