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?Angew：一鍋法序貫立體選擇性催化合成阻轉(zhuǎn)異構(gòu)酰肼
來(lái)源：化學(xué)加網(wǎng)原創(chuàng) 2022-09-13
導(dǎo)讀：近日，意大利博洛尼亞大學(xué)Giorgio Bencivenni教授課題組實(shí)現(xiàn)了首例阻轉(zhuǎn)異構(gòu)酰肼的對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性合成。該方法在一鍋反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)了兩個(gè)有機(jī)催化循環(huán)，其特征在于支鏈醛的烯胺胺化，然后在相轉(zhuǎn)移條件下進(jìn)行氮烷基化，得到了對(duì)映體富集的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體酰肼。同時(shí)該方法可以通過(guò)兩種不同催化劑的組合以立體發(fā)散的方式得到全部四種立體異構(gòu)體。
圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.由于軸手性分子廣泛存在于天然活性產(chǎn)物和功能材料中，近年來(lái)，對(duì)于阻旋異構(gòu)體的不對(duì)稱合成受到研究人員的廣泛關(guān)注。然而，目前可行的催化方法主要是C-C 和C-X阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(X=N、S、O)的構(gòu)建，這極大地限制了阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體庫(kù)的建立。雖然N?N阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體在生物活性分子、功能材料和手性配體中有著較多的應(yīng)用(Fig. 1a)，但其不對(duì)稱合成方法鮮有報(bào)道，僅有青島大學(xué)劉人榮團(tuán)隊(duì)通過(guò)去對(duì)稱化合成了雙吡咯阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體；新加坡國(guó)立大學(xué)盧一新課題組和南開(kāi)大學(xué)李鑫團(tuán)隊(duì)利用動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分策略合成氨基吡咯和氨基喹唑啉酮衍生物；新加坡國(guó)立大學(xué)趙宇課題組和江蘇師范大學(xué)石楓課題組利用原位構(gòu)環(huán)合成N-N軸手性吲哚和吡咯。最近，Rinaldi分離出一種穩(wěn)定的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)酰肼作為制備氨基酸等排體和構(gòu)象受限的γ-內(nèi)酰胺的中間體(Fig. 1b)。而酰肼是一類生物活性化合物，例如HIV-1和HIV-2蛋白酶抑制劑氮雜肽類似物CGP 53820、環(huán)境安全的殺蟲(chóng)劑鹵蟲(chóng)酰肼 (Fig. 1c)。因此，Giorgio Bencivenni課題組將注意力集中在第一個(gè)有機(jī)催化合成軸向手性酰肼上。作者研究了阻轉(zhuǎn)異構(gòu)酰肼是否可以在溫和反應(yīng)條件下通過(guò)有機(jī)催化控制立體軸構(gòu)型來(lái)制備，理想情況下，利用合適位阻和電性的試劑可以實(shí)現(xiàn)這種手性控制，即通過(guò)旋轉(zhuǎn)過(guò)渡態(tài)(TS)的不穩(wěn)定來(lái)保證N-N單鍵的高旋轉(zhuǎn)穩(wěn)定性(Fig. 2a)。圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.作者提出了一種合理的催化策略包括使用偶氮二羧酸鹽作為N-N單鍵的前體(Fig. 2b)，該策略包括兩個(gè)不同的催化步驟，依次增加N-N單鍵周?chē)目臻g位阻，最終產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)穩(wěn)定的手性四取代酰肼。第一步，偶氮二羧酸鹽發(fā)生親核加成反應(yīng)生成三取代酰肼；第二步，氮原子的烷基化得到旋轉(zhuǎn)受阻酰肼。因此，作者提出了第一個(gè)對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性合成阻轉(zhuǎn)異構(gòu)酰肼的方法，即結(jié)合兩個(gè)立體選擇性步驟：1)烯胺催化的支鏈醛的α-胺化，2)相轉(zhuǎn)移(PT)條件下的氮烷基化。最終作者實(shí)現(xiàn)了多組分一鍋法序列有機(jī)催化劑控制的立體發(fā)散多手性控制。圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.作者首先通過(guò)外消旋2-苯基丙醛(1a)與偶氮二甲酸二叔丁酯 (DTBA)(2a)在氯仿中使用9-脫氧奎尼丁(A)作為催化劑，TFA 作為助催化劑反應(yīng)得到3a，其具有90%的收率和94% ee。接著使用芐基溴4a作為烷基化劑對(duì)PT催化劑進(jìn)行篩選，其中金雞納生物堿衍生物B-N催化效果最優(yōu)(Fig. 3)。作者進(jìn)而對(duì)兩步反應(yīng)進(jìn)行一鍋法測(cè)試，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行篩選，最終得到最優(yōu)反應(yīng)條件：第一步以A作為催化劑，第二步以N作為催化劑，溫度為-5 oC條件下，在甲苯溶液中在甲苯中反應(yīng)，兩步總收率為73%，ee值為 >99%, dr值為12:1(Fig. 3 entry 6)。接著，作者對(duì)底物的普適性進(jìn)行了考察。首先對(duì)醛上的取代基進(jìn)行改變來(lái)制備對(duì)應(yīng)的酰肼(Fig. 4)。圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.該方法適用于有不同芳基取代基的支鏈醛。當(dāng)使用具有富電子烷基(5b-d)、芳基(5e-f) 和氧代烷基 (5g-h)基團(tuán)的芳基時(shí)，具有良好的反應(yīng)性。在大多數(shù)情況下，反應(yīng)得到高產(chǎn)率、高對(duì)映選擇性和非對(duì)映體控制。但是，使用帶有雜芳族取代基的醛時(shí)，產(chǎn)率較低(5i)，當(dāng)甲基被乙基取代時(shí)產(chǎn)率也較低。為了將烷基化的產(chǎn)率提高，作者使用了過(guò)量的4a(5j)作為底物。令人意外的是，p-Cl-、o-Br-或o-NO2-取代芳環(huán)與具有兩個(gè)烷基的支鏈醛一起反應(yīng)時(shí)，酰肼中間體在烷基化步驟中會(huì)分解。作者還嘗試在該過(guò)程的第一步中使用異丁醛1k對(duì)映選擇性合成四取代酰肼，得到的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體5k的產(chǎn)率為 40%，ee值為 54%，結(jié)果表明，該方法的適用范圍可以擴(kuò)大到其它手性酰肼。該方法還可以放大到3.0 mmol規(guī)模。不僅如此，作者還對(duì)不同的芐基親電試劑進(jìn)行了普適性考察(Fig. 5)。圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.作者通過(guò)該反應(yīng)以高產(chǎn)率和優(yōu)異的對(duì)映選擇性獲得了酰肼6b-l。供電子甲氧基作為芐基芳環(huán)上的鄰位、間位和對(duì)位取代基具有良好的耐受(6b-d)。此外，不同大小的烷基具有良好的產(chǎn)率和高立體控制(6e-g)。不僅如此，1-和2-(溴甲基)萘以及具有吸電子取代基的芐基溴也具有良好的反應(yīng)結(jié)果(6i-l)。為了擴(kuò)大反應(yīng)的一般范圍，作者還探索了不同親電試劑的反應(yīng)性：偶氮二甲酸二異丙酯可代替DTBA (7)，烯丙基碘(8)和Morita-Baylis-Hillman碳酸鹽(9)可以作為烷基化反應(yīng)底物。在放大反應(yīng)中，可以做到2.5 mmol規(guī)模，得到相應(yīng)的6k酰肼，具有良好的收率和對(duì)映選擇性。圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.作者還通過(guò)順序接力催化得到了整套反應(yīng)的立體異構(gòu)體。如Fig. 6所示，可以通過(guò)催化劑置換獲得所有四種立體異構(gòu)體，得到良好的收率和立體異構(gòu)體比率(Fig. 6)。圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.不僅如此，作者通過(guò)還原和氧化5a來(lái)探索阻轉(zhuǎn)異構(gòu)酰肼的衍生化，得到相應(yīng)的醇5ar(63%, > 99% ee)和酸5ao(56%, >99 % ee)。作者還嘗試直接從粗混合物中衍生化，通過(guò)三步反應(yīng)過(guò)程，以高收率和良好的立體選擇性得到醇10ekr(Fig. 7)。
Giorgio Bencivenni課題組首次使用基于對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性順序有機(jī)催化的方法，高效且簡(jiǎn)單的一鍋法合成了阻轉(zhuǎn)異構(gòu)酰肼。這種方法結(jié)合了兩個(gè)催化步驟，每個(gè)步驟都致力于構(gòu)建特定的手性元素，以立體發(fā)散的方式得到了所有可能的立體異構(gòu)體。
文獻(xiàn)詳情：
Chiara Portolani, Giovanni Centonze, Sara Luciani, Andrea Pellegrini, Paolo Righi, Andrea Mazzanti, Alessia Ciogli, Andrea Sorato, Giorgio Bencivenni*. Synthesis of Atropisomeric Hydrazides by One-Pot Sequential Enantio- and Diastereoselective Catalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, https://doi.org/10.1002/anie.202209895長(zhǎng)按或掃碼左側(cè)二維碼查看原文
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