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手性α-氨基酸及其衍生物是有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)中應(yīng)用最廣泛的化合物之一。其衍生物α-氨基酮常作為合成轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵中間體，也是各種藥物和生物活性分子的核心部分。然而，與其它氨基酸衍生物的合成相比，直接從天然光學(xué)活性的α-氨基酸出發(fā)簡潔合成手性α-氨基酮仍然具有挑戰(zhàn)性，即使在溫和的反應(yīng)條件下，它們也容易外消旋化。

在過去的幾十年里，過渡金屬催化的活性手性α-氨基酸衍生物與有機(jī)金屬試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)被開發(fā)出來。一方面有機(jī)金屬試劑在原子經(jīng)濟(jì)性和適用性方面有很大的局限性；另一方面，其底物范圍主要局限于芳香族化合物，大大限制了手性α-氨基酮的適用性。最近，據(jù)報道，在Ni/Ir光氧化還原催化下，利用手性雙(噁唑啉)配體將α-氨基C(sp³) -H鍵與羧酸不對稱?；?，以85-96% ee得到了手性α-氨基酮產(chǎn)物。

在溫和的反應(yīng)條件下，手性α-氨基酸與簡單的C(sp³)-H鍵的偶聯(lián)是獲得結(jié)構(gòu)多樣的手性α-氨基酮的理想合成方法，提供了豐富的合成實用性和可持續(xù)性。最近有人通過Ni/光氧化還原雙催化的策略使簡單碳?xì)浠衔锱c?；H電體直接進(jìn)行C-H?；Ｉ钊氲臋C(jī)理研究表明，兩種不同的反應(yīng)途徑取決于鎳中間體和酰基親電試劑的氧化還原性質(zhì)。然而，這樣的鎳中間體可以參與脫羰和轉(zhuǎn)金屬化反應(yīng)，導(dǎo)致光學(xué)純度的損失和反應(yīng)效率的降低。因此，這兩種途徑都不能有效地產(chǎn)生手性α-氨基酸衍生物。已經(jīng)證實，α-雜原子取代基的存在可以加速?；杂苫虚g體的脫羰反應(yīng)，這給利用光學(xué)活性α-氨基酸衍生物直接從烴類合成手性α-氨基酮帶來障礙。

為了解決這一問題，作者利用酰氯與吡啶衍生物反應(yīng)生成了更缺電子的酰基吡啶類化合物，可以繞過?；?II)和烷基鎳的形成。假設(shè)在鎳物種的氧化還原反應(yīng)之前，先還原酰基親電試劑，會直接生成酰基鎳(III)中間體。然后該中間體通過光催化碳?xì)涮崛∵M(jìn)一步反應(yīng)生成產(chǎn)物。有利的是，該途徑不需要調(diào)整?；杂苫纬珊箧嚨难趸瘧B(tài)，從而加快了碳?xì)浠罨瓦€原消除過程，從動力學(xué)上抑制了脫羰。然而，酰氯還原的能壘太高，這些化合物無法被C-H?；磻?yīng)的最佳光催化劑Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆還原。

圖1. 研究背景及思路（圖片來源：Nat. Commun.）

首先，作者以1a和環(huán)己烷為模型底物，利用原位生成的Vilsmeier試劑處理1a，得到酰氯2a。隨后對其進(jìn)行條件篩選，在催化劑、反應(yīng)物、添加劑的種類及用量等方面進(jìn)行了測試，確認(rèn)了NiCl₂·glyme（5mol%）、dibbpy（10mol%）、Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆（1mol%）、2,6-二甲基吡啶（2當(dāng)量）、環(huán)己烷（3當(dāng)量）為最佳反應(yīng)條件，在立體化學(xué)保持的前提下以90%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。

圖2. 條件篩選（圖片來源：Nat. Commun.）

在優(yōu)化的條件下，作者研究了該方法的氨基酸范圍。該反應(yīng)對各種氨基酸都有效，顯示出良好的官能團(tuán)相容性。即使是氟或氯取代衍生物也具有良好的耐受性，為進(jìn)一步轉(zhuǎn)化提供了機(jī)會。苯丙氨酸苯環(huán)上吸電子的三氟甲基和氰基不影響反應(yīng)效率。其它氨基酸也成功地得到相應(yīng)的手性氨基酮。值得注意的是，帶有極性側(cè)鏈的氨基酸經(jīng)過適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)后也可以使用。

圖3. 氨基酸的底物拓展（圖片來源：Nat. Commun.）

接下來，作者考察了C(sp³)-H底物的范圍。簡單的環(huán)烷烴（環(huán)戊烷到環(huán)十二烷）的反應(yīng)進(jìn)行得很順利(4a-7a)；無環(huán)烷烴也能以中等產(chǎn)率生成所需的氨基酮;芳基氯化芐也可作為C-H底物。復(fù)雜的生物活性C-H底物也可耐受并產(chǎn)生相應(yīng)的氨基酸偶聯(lián)產(chǎn)物，這表明了該方法的良好功能基團(tuán)兼容性。

圖4. 碳?xì)浠衔锏牡孜锿卣?/span>（圖片來源：Nat. Commun.）

隨后，作者綜合計算和實驗研究對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探討。首先，作者進(jìn)行了對照實驗，將已開發(fā)的反應(yīng)條件與之前報道的兩個方案進(jìn)行比較，這兩個方案的特點是先氧化加成或先C-H鍵活化。優(yōu)化的反應(yīng)條件提供了高收率的產(chǎn)物，沒有任何對映體損失，而此前報道的反應(yīng)條件顯示低收率，對映體選擇性顯著下降。即使在報道的條件下使用35a進(jìn)行C-H鍵活化啟動的途徑，也沒有產(chǎn)生任何產(chǎn)物。據(jù)報道，這種無環(huán)二級烷基酰基衍生的35a是不相容的，可能是由于它們對位阻的敏感性。值得注意的是，在反應(yīng)體系2和3中都檢測到二聚化副產(chǎn)物，但在優(yōu)化的反應(yīng)條件下沒有產(chǎn)生這樣的產(chǎn)物，這意味著所提出的策略成功地抑制了不良的脫羰或轉(zhuǎn)金屬化過程。

圖5. 對照實驗（圖片來源：Nat. Commun.）

通過大量的計算研究，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理。首先，N -?；拎ぱ苌镏虚g體與鎳催化劑³I進(jìn)行易配位得到³IV。然后不可逆還原生成²V。²V的光解作用可能得到其激發(fā)態(tài)V*，經(jīng)過氯介導(dǎo)的氫原子轉(zhuǎn)移得到烷基鎳物種²VI。這一過程通過光照下的Ni/Ir雙催化，為多種C(sp³)-H官能團(tuán)化反應(yīng)的發(fā)展提供了基礎(chǔ)。以2a為底物的動力學(xué)同位素效應(yīng)實驗表明決定產(chǎn)物的C-H活化(²V到²VI)不是反應(yīng)決速步。最后，Ni(I)物種²VII通過VII-TS氧化為初始催化劑3I完成催化循環(huán)。在這種情況下，整體反應(yīng)能壘(8.7 kcal/mol)非常低，這解釋了脫羰等副反應(yīng)的動力學(xué)抑制。這些結(jié)果表明，鎳物種氧化態(tài)的調(diào)整是緩慢的。因此，設(shè)計繞過鎳物種氧化還原過程的策略，對于手性α-氨基酰氯和碳?xì)浠衔镏g的C(sp³)-H直接偶聯(lián)至關(guān)重要。

圖6. 反應(yīng)機(jī)理（圖片來源：Nat. Commun.）

作者在溫和的反應(yīng)條件下，利用鎳/光氧化還原雙催化實現(xiàn)了手性氨基酰氯化物與未活化的C(sp³)-H底物的交叉偶聯(lián)，使多種手性氨基酸在不喪失立體化學(xué)完整性的情況下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氨基酮。該方法克服了以前報道的用于鎳/光氧化還原催化的方法中與脫羰外消旋化相關(guān)的局限性，為相關(guān)產(chǎn)物的合成提供了一種有效的新方法。

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