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JACS：炔丙基 C(sp3)-H的對(duì)映選擇性以及非對(duì)映選擇性發(fā)散的烯丙基化反應(yīng)

來源：化學(xué)加網(wǎng)原創(chuàng) 2022-09-11

導(dǎo)讀：近日，匹茲堡大學(xué)化學(xué)學(xué)院王亦鳴課題組實(shí)現(xiàn)了銥催化的烯丙基醚與炔烴立體選擇性偶聯(lián)生成 3,4-取代的1,5-烯炔反應(yīng)。該類反應(yīng)具有優(yōu)異的區(qū)域選擇性、對(duì)映選擇性以及非對(duì)映選擇性，同時(shí)具有良好的底物兼容性；更重要的是，機(jī)理研究表明金屬銥起著前所未有的雙重催化作用。文章鏈接DOI:10.1021/jacs.2c07297。

正文

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

鑒于廣泛存在的炔烴衍生物，在炔丙位上實(shí)現(xiàn)碳碳與碳雜鍵的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化是合成復(fù)雜且多功能手性化合物的一個(gè)特別有吸引力的策略。然而，與之前的使用預(yù)官能團(tuán)化的炔基衍生物的不對(duì)稱炔丙基化或者使用金屬乙炔化物前體對(duì)映選擇性親核加成來合成α-手性炔烴方法相比，簡(jiǎn)單的炔烴實(shí)現(xiàn)對(duì)映選擇性炔丙基 C-H 官能團(tuán)化仍然極具挑戰(zhàn)(Scheme 1A)。金屬氮烯或卡賓的插入是另外一個(gè)策略(Scheme 1B, top)，不同過渡金屬和配體的催化體系促進(jìn)氮烯（或氮烯自由基）的對(duì)映選擇性轉(zhuǎn)移已有報(bào)道；此外，通過自由基-有機(jī)金屬交叉機(jī)理進(jìn)行的對(duì)映選擇性炔丙基 C-H 官能團(tuán)化反應(yīng)也有研究。盡管如此，開發(fā)一種新的立體選擇性炔丙基C-H官能團(tuán)化策略仍然具有重要意義。

王亦鳴課題組之前報(bào)道了一種催化炔丙位C-H鍵的官能團(tuán)化方法，其中金屬結(jié)合的炔烴的α-C-H鍵的去質(zhì)子化使得隨后生成的聯(lián)烯基金屬親核試劑能夠捕獲親電試劑，進(jìn)而生成炔丙基官能團(tuán)化的產(chǎn)物(Scheme 1B, bottom)。張立明團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明：使用手性金催化劑可以實(shí)現(xiàn)分子內(nèi)炔丙位的對(duì)映選擇性反應(yīng)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在此背景下，作者設(shè)想通過之前報(bào)道過的用于炔丙基 C-H 去質(zhì)子化的 Fe 催化劑，以及用于對(duì)映選擇性烯丙基的Ir 催化體系結(jié)合起來，協(xié)同催化實(shí)現(xiàn)1,5-烯炔的對(duì)映選擇性合成。為了驗(yàn)證這一猜想，作者實(shí)施了一個(gè)當(dāng)量反應(yīng)：基于Fp*的σ-聯(lián)烯基鐵物種(Fp* = (η⁵-C₅Me₅)Fe(CO)₂)進(jìn)攻之前由Carreira等人開發(fā)并表征的帶有亞磷酰胺的烯丙基吡啶復(fù)合物(A⁺TfO^-)。確實(shí)，能夠以中等收率和出色的對(duì)映選擇性得到所需的產(chǎn)物，雖然幾乎無法控制非對(duì)映選擇性 (1:1.7 dr) (Scheme 2A)。接下來，作者選用1-苯基-1-丁炔1a和烯丙基醚2a作為起始原料，用20%的鐵與3%銥催化劑實(shí)現(xiàn)協(xié)同催化(Scheme 2B)：可以較低收率得到目標(biāo)產(chǎn)物，令作者驚喜的是，當(dāng)體系中無催化劑鐵時(shí)，產(chǎn)率提高到92%。這些結(jié)果表明，除了促進(jìn)π-烯丙基親電體產(chǎn)生之外，Ir-配合物還可以起到激活炔烴的額外作用，從而在溫和的弱堿性條件下去除炔丙基質(zhì)子。Ir-亞磷酰胺配合物的這種作用以前從未有過報(bào)道。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)一步優(yōu)化，最終以較高的收率以及優(yōu)異的立體選擇性(91%分離收率, >20:1 dr, >99% ee) 得到目標(biāo)產(chǎn)物3a (Table 1, entry 1)，值得指出的是，烯丙基醚2a的量可以很好地提高非對(duì)映選擇性(entry 1 vs 2)；此外，配體與金屬的比例對(duì)反應(yīng)至關(guān)重要(entry 1 vs 7)；當(dāng)使用非手性配體 L4 時(shí)，產(chǎn)物的非對(duì)映選擇性完全逆轉(zhuǎn)，以較低的產(chǎn)率得到順式非對(duì)映異構(gòu)體 4a (dr >20:1)(entry 9)，然而，當(dāng)使用外消旋配體 (±)-L1時(shí), 可以以優(yōu)異的產(chǎn)率和非對(duì)映選擇性獲得4a (entry 10)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

有了最佳反應(yīng)條件，作者首先對(duì)炔丙基底物進(jìn)行了考察(Table 2)，對(duì)于芳環(huán)上含有富電子(3b, 3c, 3g, 3h)與缺電子(3d, 3e)基團(tuán)的底物，都能以優(yōu)異的收率與對(duì)映選擇性進(jìn)行轉(zhuǎn)化；此外，一些雜環(huán)如噻吩 (3i)、呋喃 (3j)、和苯并呋喃(3k)也都能很好地兼容；一級(jí)炔丙基底物同樣可以很好的實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化(3qa-3qb)，然而，當(dāng)使用烷基炔時(shí)，反應(yīng)效率嚴(yán)重下降，但可以保持優(yōu)異的對(duì)映選擇性 (3r)。接下來，作者對(duì)烯丙基醚底物范圍進(jìn)行了考察(Table 3)。一系列消旋烯丙基醚可以以中等至較高產(chǎn)率得到所需單一的1,5-烯炔非對(duì)映異構(gòu)體。反應(yīng)體系可以兼容各種取代的芳基(5a-5i)，如三甲基甲硅烷基取代基 (5j)、磺酸酯 (5k)、磺酰胺 (5l)，羧酸酯(5m)和叔酰胺(5n)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者把目光轉(zhuǎn)移到1,5-烯炔的順式非對(duì)映異構(gòu)體的構(gòu)建上(Table 4)，在所有產(chǎn)物中，反應(yīng)的非對(duì)映選擇性幾乎完全逆轉(zhuǎn)。此外，偶聯(lián)產(chǎn)物 (±)-4 和 (±)-6 反應(yīng)效率通常高于相應(yīng)的非對(duì)映體產(chǎn)物 3 和 5。值得注意的是，反應(yīng)可以以1 mmol 規(guī)模并以2%銥催化劑的載量接近定量的合成(±)-4a 。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者進(jìn)一步考察了反應(yīng)的應(yīng)用價(jià)值(Scheme 3)。首先，Au-催化的1,5-烯炔環(huán)異構(gòu)化可以有效地獲得雙環(huán) [3.1.0] 己烯 7n；此外，通過鈀催化串聯(lián)反應(yīng)以52% 的收率且手性保持的合成三環(huán)吲哚衍生物 8n；最后，通過硼氫化、氧化以及鄰甲苯磺?；?，之后與芐胺發(fā)生環(huán)化，以較高收率與對(duì)映選擇性得到4,5-二取代氮雜環(huán)己烷 9n。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了對(duì)催化體系的機(jī)理更深入的理解，作者進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)(Scheme 4)。首先，作者對(duì)原料1a的轉(zhuǎn)化時(shí)間曲線進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)具有一定的誘導(dǎo)期；將乙基被氘代的 1a-d5作為底物，在分子間競(jìng)爭(zhēng)性實(shí)驗(yàn)中，觀察到KIE為 4.5，表明反應(yīng)存在著顯著的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)(Scheme 4A)。綜合起來，這些數(shù)據(jù)表明炔丙基質(zhì)子的攫取是反應(yīng)的決速歩。為了探究反應(yīng)立體控制的本質(zhì)，作者考察了配體的ee與產(chǎn)物的ee和dr之間的非線性效應(yīng)(Scheme 4B)。尤其是生成的產(chǎn)物3a，作者發(fā)現(xiàn)具有明顯的非線性效應(yīng)，表明反應(yīng)經(jīng)歷一個(gè)金屬中心與兩個(gè)配體配位的催化過程。此外，(S,S)-(L1)₂[Ir] 手性復(fù)合物主要負(fù)責(zé)形成 3a。同樣的，作者考察了原料2a的ee值對(duì)反應(yīng)的影響，當(dāng)使用消旋的2a時(shí)，反應(yīng)經(jīng)歷動(dòng)力學(xué)拆分的過程，活性較低的(R)-2a在體系中聚集；另外，當(dāng)使用(S)-2a與(R)-2a構(gòu)型底物時(shí)，兩者的非對(duì)映選擇性相差很大，結(jié)果表明，與銥催化劑配位的烯丙基醚中甲氧基的解離發(fā)生在與炔丙基配位或者去質(zhì)子化過程之后。

基于上面的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理(Scheme 4D)。作者推測(cè)復(fù)合物A作為起始催化活性物種，失去Cl^-形成烯丙基醚絡(luò)合物 I，之后與炔烴配位得到陽離子中間體Ⅱ，發(fā)生去質(zhì)子、脫除甲氧基，得到目標(biāo)產(chǎn)物3a，最后，中間體V與烯丙基醚配位再生絡(luò)合物I完成催化循環(huán)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

王亦鳴課題組通過銥催化實(shí)現(xiàn)了炔丙基 C(sp³)-H的對(duì)映選擇性以及非對(duì)映選擇性發(fā)散的烯丙基化反應(yīng)。該類反應(yīng)具有廣泛的底物兼容性以及優(yōu)異的對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性；此外，通過配體的改變，可以實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的非對(duì)映選擇性的完全逆轉(zhuǎn)。

文獻(xiàn)詳情：

Jin Zhu, Yidong Wang, Aaron D. Charlack, Yi-Ming Wang*. Enantioselective and Diastereodivergent Allylation of Propargylic C?H Bonds, J. Am. Chem. Soc. 2022,https://doi.org/10.1021/jacs.2c07297.

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