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Angew：南開葉萌春課題組甲酰胺的對映選擇性Ni-催化C(sp3)-H活化
來源：化學加網(wǎng)原創(chuàng) 2022-09-04
導讀：近日，南開大學葉萌春課題組利用PO-Ni-Al雙金屬協(xié)同催化的模式，使用新型氫化聯(lián)萘胺磷氧配體（H8-BINAPO），實現(xiàn)了甲酰胺的對映選擇性Ni-催化脂肪族C(sp3)-H活化，相關成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上(https://doi.org/10.1002/anie.202209625)。
相比于廣泛探索的芳烴、烯烴、醛、亞胺、甲酰胺或炔烴的C(sp2)-H和C(sp)-H鍵的對映選擇性過渡金屬催化活化，不活潑的C(sp3)-H鍵的對映體選擇性活化一直是個較大的挑戰(zhàn)（圖1a）。到目前為止，已報道的對映選擇性C(sp3)-H鍵活化反應的例子主要局限于活性較高的貴金屬催化劑如Pd、Rh和Ir等，很難使用3d過渡金屬催化。鑒于3d金屬高豐度、低成本和低生物毒性的優(yōu)勢，發(fā)展3d金屬催化的對映選擇性C(sp3)–H鍵活化反應具有重要的意義，是當前研究的一個熱點和難點。圖1. 對映選擇性過渡金屬催化C(sp3)-H活化（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）2019年，Matsunaga、Yoshino等人率先取得突破，在氨基酸類手性陰離子輔助下，實現(xiàn)了3d-金屬Co催化硫酰胺的一級C(sp3)-H鍵的對映選擇性酰胺化（圖1a）。然而，其方法還無法應用于其它3d-金屬催化的C(sp3)-H鍵的對映選擇性活化，特別是廣泛應用于非對映選擇性C-H鍵活化以及對映選擇性C(sp2)-H鍵活化的金屬鎳催化劑。最近，南開大學葉萌春課題組利用鎳-鋁雙金屬協(xié)同催化模式，實現(xiàn)了甲酰基C(sp3)-H鍵對映選擇性活化，獲得高達95%的ee值，成為3d-金屬鎳催化C(sp3)-H鍵的對映選擇性活化領域的一個重要突破（圖1c）。作者選擇N,N-二異丙基甲酰胺1a和四辛炔2a作為模板底物，對手性磷氧配體進行了考察（圖2）。當以部分氫化的BINAPO手性磷氧配體L22作為反應配體，AliBu3作為路易斯酸，在80 ℃條件下，可得到92%的收率和91%的ee值。通過單晶X-射線衍射分析，確定產(chǎn)物主要對映體的構型為(R)構型。圖2. 反應條件優(yōu)化（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）隨后作者對炔烴的底物范圍進行了研究（圖3），發(fā)現(xiàn)烷基炔烴和芳基炔烴均能順利進行反應。此外芳基炔烴的芳環(huán)上含有給電子基團如Me基團或吸電子基團如F等均能被很好地兼容。作者還發(fā)現(xiàn)雜芳基炔烴如含吲哚和噻吩結構也可以參與反應，得到手性環(huán)化產(chǎn)物。體系中非對稱炔烴區(qū)域異構體比率通常取決于炔烴的兩個取代基之間的體積大小。例如，芳基烷基炔的異構體比為2:1，而叔丁基甲基炔顯著增強了區(qū)域選擇性，可得到單一異構體。接下來，作者研究了一系列帶有各種取代基的甲酰胺（圖4）。當叔丁基作為N-取代基時，以46%的產(chǎn)率和90%的ee順利獲得所需產(chǎn)物4a，但伴隨著一定量的副產(chǎn)物生成。該副產(chǎn)物是通過活化叔丁基的1o C-H鍵生成的，產(chǎn)率為42%。當N-取代基的空間位阻增加時，可以抑制這種副反應。例如，2-金剛烷基（4b），環(huán)己基類取代基（4c、4d）均可以得到相應的產(chǎn)物，而沒有觀察到2-金剛烷基或環(huán)己基的活化。
圖3. 底物拓展-炔烴（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）此外，含有N-取代基的芳烴也與反應兼容。例如，均三甲基、二苯甲基和二芐基甲基均可以得到相應的不對稱環(huán)化產(chǎn)物。除異丙基外，環(huán)酰胺（4h和4i）中的其它甲基在反應中也可兼容。亞甲基C(sp3)-H鍵由于大的空間位阻而不易被過渡金屬活化，但在該體系中依然能被順利活化（4j和4k）。然而在這些情況下，需要活性更高的配體如L5或L6來取代最佳配體L22，以實現(xiàn)更好的對映選擇性。圖4. 底物拓展-甲酰胺（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）為了考察反應的實用性，作者進行了產(chǎn)物的轉化。通過該體系環(huán)化產(chǎn)物可兩步得到具有重要生物活性Piperlongumine衍生物。接著作者對反應機理進行了探索，使用氘標記實驗以確定底物1b的兩個C-H鍵活化的動力學同位素效應。甲?；鵆(sp2)-H鍵的kH/kD較低（1.14）（圖 5），而脂肪族異丙基C(sp3)-H鍵的kH/kD相對較高，這表明C(sp3)-H鍵活化可能是一個速率決定步驟。基于之前的外消旋反應和相關DFT計算，以及作者在PO–Ni–Al催化方面的經(jīng)驗，作者對反應提出可能的催化循環(huán)：PO連接Ni–Al催化劑首先與甲酰胺1a和炔2a配位。然后發(fā)生甲?；鵆–H鍵斷裂，通過氧化加成或H轉移形成中間體A。隨后，C(sp3)–H鍵斷裂生成中間體B。最后，炔烴插入和還原消除提供了所需產(chǎn)物并使催化劑再生。圖5. 轉化與機理（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
南開大學葉萌春課題組利用新發(fā)展的H8-BINAPO配體橋聯(lián)的Ni-Al雙金屬催化劑順利實現(xiàn)了脂肪族C(sp3)-H鍵對映選擇性活化的突破，合成了一系列含氮的手性雜環(huán)，獲得了高達95%ee。該方法有望在其它各類3d-金屬催化的C(sp3)–H鍵對映選擇性活化方面得到廣泛的應用。
文獻詳情：
Yin-Xia Wang#,Feng-Ping Zhang#,Hao Chen, Yue Li, Jiang-Fei Li, Mengchun Ye*. Enantioselective Nickel-Catalyzed C(sp3)-H Activation of Formamides. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, https://doi.org/10.1002/anie.202209625
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