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Halichondrins作為一類(lèi)有效的抗腫瘤天然產(chǎn)物，自被發(fā)現(xiàn)起就引起了學(xué)術(shù)界和制藥行業(yè)的極大關(guān)注。通過(guò)Kishi課題組與衛(wèi)材藥業(yè)公司的開(kāi)發(fā)，Halichondrins B的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物Eribulin已成功得到了商業(yè)化應(yīng)用，其臨床使用的甲磺酸鹽以商品名Halaven銷(xiāo)售，被用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌和脂肪肉瘤(圖1)。

圖1. Halichondrin B (1), Norhalichondrin B (2), Eribulin (3)以及大環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)似物4的分子結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：PNAS）

圖2A為衛(wèi)材藥業(yè)開(kāi)發(fā)的用于Eribulin和Halichondrins B類(lèi)似物合成的兩種策略。相關(guān)藥理學(xué)和構(gòu)效關(guān)系研究表明，Eribulin的片段A'和Halichondrins B的片段ABCDEFG是這類(lèi)分子具有活性的關(guān)鍵片段，其結(jié)構(gòu)修飾可用于改善分子的生物學(xué)和藥理學(xué)特性。因此，從藥物化學(xué)的角度來(lái)看，片段A'的后期引入可以提高相關(guān)類(lèi)似物的合成效率?；诖?，作者嘗試開(kāi)發(fā)后期引入A'片段的通用合成方法，用于Eribulin的全碳大環(huán)結(jié)構(gòu)和其他Halichondrins B的大環(huán)內(nèi)酯和大環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)似物的合成，為該領(lǐng)域下一代抗癌先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化提供可能(圖2B)。

圖2. Eribulin及其類(lèi)似物的合成模式（圖片來(lái)源：PNAS）

作者首先進(jìn)行了逆合成分析(圖3)：對(duì)于第一步開(kāi)鏈，中間體6可通過(guò)必要的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化及關(guān)環(huán)反應(yīng)得到3和5。6通過(guò)Nozaki-Hiyama-Kishi偶聯(lián)和環(huán)醚化斷開(kāi)其環(huán)H可逆推至片段A' (7a或7b)和片段IJKLMN (8)。

圖3. Eribulin (3)及類(lèi)似物 (5)的逆合成分析（圖片來(lái)源：PNAS）

1)片段MN (17) 和片段IJKLMN (8)的優(yōu)化合成。

關(guān)于片段MN (17) 和片段IJKLMN (8)的合成，作者主要是在此前報(bào)道的方法基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)(圖4)。首先利用此前的策略，使用砌塊9和10快速合成化合物11，作為此片段合成的開(kāi)始。采用鎳催化的還原環(huán)化代替此前報(bào)道的錫介導(dǎo)自由基環(huán)化，能以更高收率得到雙環(huán)骨架化合物13。13在C8處的優(yōu)異非對(duì)映選擇性(>15:1)表明該鎳催化的還原環(huán)化是通過(guò)優(yōu)勢(shì)的椅式過(guò)渡態(tài)12a進(jìn)行。用 Dess-Martin試劑氧化烯丙醇化合物13 生成烯酮14，使用O₃氧化其雙鍵再與NaBH₄反應(yīng)能立體選擇性合成二醇15。15經(jīng)脫保護(hù)和對(duì)二醇結(jié)構(gòu)的保護(hù)，一鍋法得到化合物16。最后使用Dess-Martin試劑氧化伯醇化合物16，得到目標(biāo)片段 MN (17)。此8步反應(yīng)的策略以14%的總收率由原料10合成出片段MN (17)，相比于此前作者報(bào)道的9步反應(yīng)(總收率6.3%)有顯著進(jìn)步。

圖4. 片段MN (17)的優(yōu)化合成（圖片來(lái)源：PNAS）

隨后，作者繼續(xù)優(yōu)化二醇化合物19的芐基脫保護(hù)反應(yīng)條件(圖5)。經(jīng)過(guò)條件篩選發(fā)現(xiàn)，化合物19 (C12位非對(duì)映異構(gòu)體比例(dr)為2:1)、DDQ和BHT 的混合物在紫外光 (λ = 390 nm) 照射下，使用連續(xù)流動(dòng)體系，能實(shí)現(xiàn)芐基保護(hù)基的高效脫除，以70%的產(chǎn)率生成相應(yīng)的三醇中間體20 (C12位差向異構(gòu)體的混合物)。最后在p-TsOH·H₂O的作用下得到籠狀化合物 21。未反應(yīng)的C12-epi-20可用NaOMe處理，通過(guò)差向異構(gòu)化分離回收得到20 (2.2:1 dr)。最后, 使用此前報(bào)道的方法(MsCl, Et₃N)可成功由21制備所需的磺酸酯化合物8 (片段 IJKLMN)。

圖5. 片段IJKLMN (8)的優(yōu)化合成（圖片來(lái)源：PNAS）

2)片段A' (33)的合成路線及Eribulin (3)的合成研究。

作者研究了Eribulin的另一主要砌塊片段A' (33)的合成路線(圖6)。該片段的合成由易獲得的結(jié)構(gòu)單元α-羥基酯22和羥基炔23出發(fā)?；衔?/span>22和23 在Co₂(CO₈)催化下發(fā)生Nicholas反應(yīng)，再依次用BF₃·Et₂O和(NH₄)₂Ce(NO₃)₆處理得到非對(duì)映異構(gòu)體醚24a(產(chǎn)率31%)和24b(產(chǎn)率46%)。24b在Lindlar催化劑催化下加氫再與DIBAL-H反應(yīng)得到環(huán)化前體25。25用鹽酸羥胺處理，再被NaOCl氧化得到腈氧化物，其自發(fā)的1, 3-偶極環(huán)加成反應(yīng)生成異噁唑啉26。隨后在Mo(CO)₆作用下發(fā)生還原N-O鍵斷裂，得到化合物27，進(jìn)一步使用Me₄NBH(OAc)₃進(jìn)行立體選擇性還原得到二醇28。隨后依次進(jìn)行伯醇的選擇性苯硫基化、仲醇的甲基化和硫醚的氧化最終得到砜30。進(jìn)一步的保護(hù)基更換和Sharpless不對(duì)稱(chēng)二羥基化可以70%的產(chǎn)率得到化合物32，其最終發(fā)生羥基選擇性氧化得到化合物33，完成片段A'的構(gòu)建。

圖6. Eribulin 片段A′ (33) 的首次合成（圖片來(lái)源：PNAS）

隨著片段A' (33)和 IJKLMN (8)的成功合成，作者又研究了它們之間的偶聯(lián)反應(yīng)及進(jìn)一步用于Eribulin (3)的合成(圖7)。片段33和8之間可通過(guò)NiCl₂/CrCl₂作用下發(fā)生Nozaki-Hiyama-Kishi反應(yīng)以47%的收率得到化合物34，隨后在DBU作用下發(fā)生環(huán)醚化，得到化合物35。然而，作者嘗試了各種堿性條件下誘導(dǎo)化合物35的大環(huán)化，如LDA、NaHMDS、KHMDS和t-BuOK，均未能得到目標(biāo)產(chǎn)物Eribulin的前體化合物36。

圖7. Eribulin (3)的合成嘗試（圖片來(lái)源：PNAS）

3)從砌塊分子28和片段IJKLMN出發(fā)實(shí)現(xiàn)Eribulin (3)的合成。

由于未能通過(guò)片段A' (33)和IJKLMN (8)完成Eribulin前體化合物的合成，作者重新設(shè)計(jì)了一種片段A的改進(jìn)型化合物A'' (38)，希望通過(guò)碘醛底物44的合成，再進(jìn)一步誘導(dǎo)分子內(nèi) C-C 鍵形成，完成Eribulin大環(huán)結(jié)構(gòu)的構(gòu)建(圖8)。首先對(duì)化合物28依次進(jìn)行伯醇選擇性保護(hù)、仲醇甲基化、非對(duì)映選擇性二羥基化和二醇結(jié)構(gòu)的保護(hù)，以四步45%的總收率獲得化合物37。使用TBAF脫保護(hù)再用DMP氧化伯醇，得到目標(biāo)化合物A'' (38)。將片段A'' (38)與片段IJKLMN (8)進(jìn)行Nozaki-Hiyama-Kishi偶聯(lián)，再用DBU處理進(jìn)行環(huán)醚化得到合成Eribulin的重要前體化合物40，兩步總產(chǎn)率56%。

圖8. 從砌塊分子28和片段IJKLMN (8)出發(fā)實(shí)現(xiàn)Eribulin (3)的合成。（圖片來(lái)源：PNAS）

構(gòu)建Eribulin全碳大環(huán)的最后一步C-C鍵形成是極具挑戰(zhàn)性的工作。此前，Kishi等人了采用分子內(nèi)Nozaki-Hiyama-Kishi反應(yīng)(碘代烯烴/炔烴-醛偶聯(lián))、閉環(huán)復(fù)分解和Horner-Wadsworth-Emmons烯基化反應(yīng)用于構(gòu)筑該大環(huán)。K. C. Nicolaou教授課題組首先將化合物41轉(zhuǎn)化為各種潛在的重要前體(42、44 和45)，用于后續(xù)轉(zhuǎn)化。然而，使用 SmI₂誘導(dǎo)化合物42的醛-酯大環(huán)化無(wú)法形成C-C鍵。隨后作者將碘-醛化合物44轉(zhuǎn)化為T(mén)BS保護(hù)的氰基醇化合物45，嘗試以此為前體在堿性條件下發(fā)生烷基碘的取代反應(yīng)，從而構(gòu)筑C-C鍵。但在篩選了LDA、LiHMDS和DBU等強(qiáng)堿后均未能生成大環(huán)46。因此作者嘗試直接使用碘-醛化合物44作為前體進(jìn)行C-C偶聯(lián)，開(kāi)發(fā)全新的使用烷基鹵代物直接與醛偶聯(lián)的新方法。通過(guò)仔細(xì)優(yōu)化反應(yīng)條件，最終發(fā)現(xiàn)使用CoPc/CrCl₂試劑組合，KI為添加劑能以最優(yōu)67%的產(chǎn)率獲得關(guān)環(huán)產(chǎn)物47(圖9)。

圖9. 化合物44的大環(huán)化反應(yīng)條件篩選（圖片來(lái)源：PNAS）

完成最具挑戰(zhàn)性的大環(huán)構(gòu)建之后，只需要三步反應(yīng)即可完成Eribulin的全合成(圖8)。首先使用Dess-Martin試劑氧化化合物47上的醇羥基，再對(duì)二醇結(jié)構(gòu)進(jìn)行脫保護(hù)得到化合物48。最后二醇48通過(guò)選擇性磺酰化再進(jìn)行胺化能以67%的收率成功得到Eribulin。

4)Halichondrin B 類(lèi)似物大環(huán)內(nèi)酰胺4的合成.

為擴(kuò)大該合成策略的應(yīng)用，作者進(jìn)一步將其用于Halichondrin B類(lèi)似物大環(huán)內(nèi)酰胺化合物4的合成(圖10)。首先，三環(huán)酮化合物49被立體選擇性還原得到非對(duì)映異構(gòu)體50a和50b，其可通過(guò)色譜進(jìn)行分離。醇50b依次進(jìn)行磺酰化和親核取代疊氮化得到構(gòu)型反轉(zhuǎn)的疊氮化合物51。進(jìn)一步還原為胺并用Boc基團(tuán)保護(hù)得到化合物52，隨后脫去醇上的硅保護(hù)基并用DMP氧化得到醛53(片段EFG)。對(duì)片段EFG(53)和片段IJKLMN(8)進(jìn)行鎳催化Nozaki-Hiyama-Kishi偶聯(lián)，得到產(chǎn)物54，產(chǎn)率72%。54在DBU處理?xiàng)l件下得到優(yōu)勢(shì)構(gòu)型環(huán)醚產(chǎn)物55，再用TBSOTf進(jìn)行保護(hù)基替換得到化合物56。最后發(fā)生脫保護(hù)和水解游離出羧基和氨基，并在EDCl和HOAt作用下以73%的收率獲得目標(biāo)大環(huán)內(nèi)酰胺產(chǎn)物4。

圖式10. Halichondrin B 類(lèi)似物大環(huán)內(nèi)酰胺4的合成（圖片來(lái)源：PNAS）