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在過去的幾十年里，利用氟獨(dú)特性質(zhì)的合成方法得到了廣泛發(fā)展。通常含氟底物顯示出與非氟化對應(yīng)物不同的反應(yīng)模式。在這方面，C-F鍵的選擇性轉(zhuǎn)化為難以合成的具有結(jié)構(gòu)多樣性的脫氟化合物提供了一個新的策略。同時包含烯基單元和氟取代烷基的烯丙基氟化物代表了一類重要的有機(jī)氟化物。與其它有機(jī)鹵化物相比，它們表現(xiàn)出獨(dú)特的反應(yīng)性和選擇性。首先，與氟烷基相連的 π 側(cè)鏈體系會顯著降低相關(guān)的脂肪族 C-F 鍵解離能，因此在溫和條件下易于其裂解。其次，氟烷基取代基的固有電子特性和空間效應(yīng)使 C-C 雙鍵容易受到親核進(jìn)攻或自由基加成，隨后發(fā)生 β-氟消除，從而在烯丙基上引入具有多種功能性的基團(tuán)。此外，當(dāng)引入具有兩個親核中心的功能性試劑時，可以通過一鍋法或兩步法進(jìn)行連續(xù)的C-F鍵取代反應(yīng)完成環(huán)化。

圖1. 研究背景及本文的工作（圖片來源：Green Chem.）

受上述反應(yīng)的啟發(fā)，作者利用兩個惰性烯丙基C(sp³)-F鍵斷裂來組裝復(fù)雜的脒基甲酸酯（圖1）。這種多鍵形成串聯(lián)策略是通過在溫和的反應(yīng)條件下使用含羥基的烯丙基氟化物、脒和Cs₂CO₃巧妙實(shí)現(xiàn)的。合成的關(guān)鍵可歸因于原位生成的碳酸根陰離子對C-F鍵活化的引導(dǎo)功能。此外，全氟烷基還發(fā)揮活化作用以調(diào)節(jié) C-C 雙鍵和烯丙基 C-F 鍵的反應(yīng)性。這項(xiàng)工作具有幾個明顯的優(yōu)勢：(1)能夠以高效的四組分反應(yīng)從“易于制備”的起始原料中區(qū)域選擇性地提供“難以制造”的氟化產(chǎn)物；(2)利用惰性C-F鍵的轉(zhuǎn)化，構(gòu)建具有四個新的C-N/C-O鍵和一個六元雜環(huán)結(jié)構(gòu)；(3)使用Cs₂CO₃作為廉價、綠色和易得的CO等價物，避免了極其危險、易燃、易爆和有毒的一氧化碳?xì)怏w或其它敏感試劑的參與；(4)一種無催化劑和無添加劑的反應(yīng)，底物范圍廣，操作簡單，步驟經(jīng)濟(jì)，滿足綠色化學(xué)的要求。

作者以5,5,6,6,7,7,8,8,8-九氟-3-碘-2-甲基-3-辛烯-2-醇(1a)和苯甲脒鹽酸鹽(2a)作為模板底物，通過對溫度、堿、溶劑和時間的篩選，最終發(fā)現(xiàn)以Cs₂CO₃作為羰基源和堿，DMA作溶劑，室溫下反應(yīng)24小時可以89%的分離收率得到目標(biāo)嘧啶雜環(huán)脒基甲酸酯化合物（圖2）。

圖2. 條件優(yōu)化（圖片來源：Green Chem.）

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者系統(tǒng)研究了底物適用范圍（圖3）。首先，研究了脒類鹽酸鹽上取代基的影響，以5,5,6,6,7,7,8,8,8-九氟-3-碘-2-甲基-3-辛烯-2-醇(1a)作為反應(yīng)底物，帶有不同基團(tuán)的苯基甲脒鹽酸鹽，包括甲氧基、乙氧基、甲基、鹵素、硝基和氰基等，都能以中等至良好的收率獲得相應(yīng)的嘧啶雜環(huán)脒基甲酸酯化合物(3aa-3ak)，說明苯甲脒芳環(huán)上具有不同電性（給電子或吸電子）或空間位阻要求（對位、間位和鄰位）的取代基不影響反應(yīng)性能。噻吩基、環(huán)丙基取代的脒類鹽酸鹽也能順利完成該轉(zhuǎn)化，得到相應(yīng)產(chǎn)物(3al-3am)。同時分離出無環(huán)狀結(jié)構(gòu)的脒基甲酸酯3al'，猜測是脫氟過程中形成的可能中間體。

圖3. 底物擴(kuò)展一（圖片來源：Green Chem.）

作者進(jìn)一步探索了α-位羥基烯丙基氟化物的底物適用范圍（圖4）。4~10個碳的全氟烷基鏈長度對反應(yīng)結(jié)果的影響較小，均能得到嘧啶雜環(huán)脒基甲酸酯化合物(3ba-3da)。但是具有三氟甲基的烯烴(1e)未能產(chǎn)生任何單氟化產(chǎn)物(3ea)，這可能是由于三個氟原子的屏蔽特性所致。其它具有與羥基相鄰的全取代碳手性中心的烯丙基氟化物(1f-h)已成功應(yīng)用于當(dāng)前的脫氟轉(zhuǎn)化。雖然1i 和1j 反應(yīng)收率較低，但相應(yīng)的產(chǎn)物3ia和3ja很難通過常規(guī)方法合成得到。此外，1k、1l和1m也是合適的反應(yīng)底物，均能順利反應(yīng)。 

圖4. 底物擴(kuò)展二（圖片來源：Green Chem.）

隨后，作者嘗試將模板反應(yīng)放大至克級規(guī)模（圖5），在克級規(guī)模下沒有出現(xiàn)明顯產(chǎn)率下降。作者還對3aa進(jìn)行了部分衍生化，在PhINTs 或 TfOH 存在的情況下，氧化胺化和水解順利進(jìn)行，提供潛在的藥物分子4和5。

圖5. 規(guī)?；铣杉昂铣蓱?yīng)用（圖片來源：Green Chem.）

為了揭示反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)（圖6）。首先，增加羥基和C-C雙鍵之間的束縛烷基鏈的長度(1n)，反應(yīng)結(jié)束后沒有檢測到預(yù)期的產(chǎn)物3na。其次，將簡單的叔醇1o或預(yù)合成的雜環(huán)醇1p作為反應(yīng)底物，反應(yīng)結(jié)果被證明是無效的。這些結(jié)果表明：(1)全氟烷基對CO捕獲很重要；(2)雜環(huán)醇1p不是真正的中間體，即脒2與含羥基的烯丙基氟化物1的競爭縮合可能不參與反應(yīng)過程；(3) 排除了自由基中間體的存在，因?yàn)樵谀０宸磻?yīng)中加入自由基捕獲劑TEMPO并沒有抑制脫氟官能化。

圖6. 機(jī)理研究（圖片來源：Green Chem.）

在這些控制實(shí)驗(yàn)和先前報道的 C-F 鍵活化的基礎(chǔ)上，作者提出了一種合理的機(jī)制（圖7）。首先，含羥基的烯丙基氟化物1與Cs₂CO₃ 反應(yīng)生成活性的非環(huán)碳酸酯 A，該碳酸酯在親氟 Cs⁺ 的幫助下通過親核脫氟取代進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化，生成不穩(wěn)定的B。物種B可以通過HRMS分析檢測得到。另外，靠近羥基部分的空間擁擠的季碳中心有利于轉(zhuǎn)化也說明反應(yīng)可能經(jīng)歷環(huán)狀中間體。此外，多氟烷基獨(dú)特的氟效應(yīng)對烯丙基 C-F 鍵的活化起著至關(guān)重要的作用。生成的B在堿性條件下被脒2親核進(jìn)攻，隨后消除氟原子以形成開環(huán)的脒基甲酸C。接下來，中間體C與另一分子脒2通過中間體 D-E完成縮合、脫碘和芳構(gòu)化形成相應(yīng)的氟化產(chǎn)物3。

圖7. 可能的反應(yīng)機(jī)理（圖片來源：Green Chem.）